Becker型・Duchenne型筋ジストロフィーの遺伝子診断がネガティブであったとき検討すべき疾患

　臨床的にBecker型筋ジストロフィーないしDuchenne型筋ジストロフィー（BMD/DMD；dystrophinopathy）を疑い，遺伝子診断を依頼したのに関わらず，dystrophin遺伝子における異常（deletion/duplication）がなかったという報告を受けた経験はないであろうか？もちろんdystrophin遺伝子はきわめて巨大な遺伝子であり，すべての点変異の有無を確認できるわけではないので（点変異を有するケースは全体の30％前後と考えられている），臨床所見に加え，筋生検におけるdystrophin染色の結果をもとに最終的な診断をするのが普通であろう．
一方，近年，肢帯型筋ジストロフィー（LGMD）の遺伝子解析が進み，少なくとも15の原因遺伝子の存在が示唆されている．このなかでFKRP遺伝子（fukutin-related protein gene）はLGMD2Iと先天性筋ジストロフィーの原因遺伝子として知られているが，じつはこのLGMD2Iとdystrophinopathyは似た所見を呈しうる．ともに近位筋の萎縮・筋力低下，ふくらはぎと舌の仮性肥大，心筋症の合併，CKの上昇を呈する．LGMD2Iの多くの症例は軽症のBMDと似た経過をとり成人まで歩行可能であるが，なかには重症でDMDと同様，10代で歩行不能，呼吸器装着という経過をとることもある．遺伝形式はBMD/DMDは伴性劣性，LGMD2Iは常染色体劣性なので，症例が弧発例で男児であった場合，遺伝形式からの区別がつかない．
　今回，デンマークよりBMD/DMDと臨床診断された患者におけるLGMD2Iの存在の有無に関する研究が報告された．遺伝子診断を行った40％の患者（102名）においてdystrophin遺伝子におけるdeletion/duplicationが認められなかった．これらの患者は弧発例で，当然すべて男性であった．これらの症例に対してLGMD2Iにおいて，これまでのすべての症例で存在が証明されている遺伝子変異であるL276I（c.826C>A）の有無を調べた（homoないしcompound heterozygoteとして認められ，後者のほうが重症となることが知られている）．この結果，13例にL276I変異が認められた（9例はhomo，4例はcompound heterozygote）．臨床的にはhomo例は1例を除き全例歩行可能，heteroは10－20歳代で歩行不能，ふくらはぎの仮性肥大はhomoでは8/9，heteroでは1/4に認められている．逆に舌の仮性肥大はhomoでは0/9，heteroでは3/4に認められている．問題の筋生検所見は検討可能な7例中正常4例，dystrophin染色性低下2名，irregularな染色パターン 1名であった．すなわちdystrophin染色は必ずしも信頼できる検査ではないということになる！
　いずれにしてもBMD/DMDの遺伝子診断がネガティブであったときは念のため，L276I変異の有無の確認は必要である．幸いなことにこれまでのLGMD2I症例は必ずひとつ以上のL276I変異を有しているので，シークエンスしてこの変異の有無だけを確認するだけでとりあえずよいものと思われる．もちろん現時点で診断によって本人に対する治療が大きく変わるわけではないが，本人，家族に対する遺伝相談を行う上で両者の鑑別は極めて大きな意味を持つということを認識しておく必要がある．

Neurology 84; 1635-1637, 2005