眼内炎についての総説
Clin Microbiol Rev 2017; 30: 597-613
眼内炎 (endophthalmitis) は眼に起こる重症の感染症で失明の危険がある。ほとんどの場合は外因性で、白内障の手術や硝子体内注射、眼外傷の合併症として発症する。内因性眼内炎は血行性に細菌または真菌が眼内に播種されることで発症する。しかし、菌血症や真菌血症は一過性で、全身の感染症をともなわないこともある。
ほぼ全ての患者で視力低下を呈し、一部の患者では眼痛を自覚する。眼を診察すると、ふつう前房蓄膿 (hypopyon, リンク参照) と眼内の炎症を認める。
診断は臨床的に行う。内因性眼内炎では硝子体や水様液、血液の培養が陽性になることで診断が裏付けられる。分子診断は研究目的で行われてきたが、迅速検査に利用できるかもしれない。
抗菌薬の硝子体注射が最も重要な治療である。症例によっては硝子体手術で硝子体をデブリドマンすることが有効である場合がある。
視力予後は部分的に起因菌に依っている。たとえば、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌による眼内炎は黄色ブドウ球菌による眼内炎より予後が良い。眼内炎は眼科的緊急疾患であり、速やかに診断し、治療を開始することが視力低下を防ぐために重要である。
1. 導入
眼内炎は最重症の眼感染症であり、症状出現から数時間～数日で失明することがある。眼内炎は眼球の水様液や硝子体に細菌または真菌が感染している状態を指す。ウイルスや寄生虫が感染している場合はふつうは眼内炎ではなく、ブドウ膜炎 (uveitis) として分類される。
眼内炎は眼球表面あるいは体外由来の微生物が眼球内に侵入することで起こる外因性のものと、菌血症や真菌血症にともなって血行性に眼内に病原体が侵入することで起こる内因性のものとがある。眼内炎のほとんどは外因性である。外因性眼内炎はさらに危険因子に基づいて、白内障術後、外傷後、濾過胞(bleb, リンク参照) 感染などに分類される。眼内炎のカテゴリーによって、臨床症状、原因微生物、眼科的予後が異なるので、分類は重要である。
眼内炎は稀であり、カテゴリーによって罹患率は異なる。たとえば、白内障の手術後に眼内炎を合併する頻度は 0.1%であり、穿孔性眼外傷に合併する頻度は 1-18%である。世界中で眼科手術後と眼外傷は眼内炎の主な原因である。ブラジル、英国、イスラエル、イラン、インド、オーストラリア、韓国の高度医療機関における検討では、眼内炎の 40-80%が眼科手術後 (主に白内障手術) で、2-15%が眼外傷後だった。地域性はあり、エジプト、インド、中国では眼外傷後の眼内炎が 40-60%を占めた。
2004年に米国食品医薬品局は滲出型加齢黄斑変性症 (neovascular age related macular degeneration) に対して抗血管内皮増殖因子抗体 (anti vascular endothelial growth factor: anti VEGF) の硝子体注射を承認した。それ以降、anti VEGF やその他の薬剤の硝子体注射が増えた。いくつかの施設からは現在では眼科手術後の眼内炎よりも硝子体注射後の眼内炎の方が多いと報告されている。
2. 病態生理
病原微生物は、眼科手術後、硝子体注射後、角膜炎 (keratitis) 関連、濾過胞関連、デバイス関連では眼球表面に由来し、眼外傷後では環境中に由来する。内因性眼内炎では、中心静脈カテーテル関連の一過性の感染巣や肝膿瘍などの持続的な感染巣に由来する。
眼内炎を発症するかどうかはホストの要因と、菌量、病原体に依存している。白内障手術の終了時にはおよそ 1/3 の症例で水様液の培養からコアグラーゼ陰性ブドウ球菌など結膜の常在菌が検出されるが、白内障手術後に眼内炎を発症する頻度は 1/500-1/1000 に過ぎない。これは少量の菌であれば免疫系が病原体を除去できるからだろう。水様液は常に 100分で交換されていることも眼内炎を防いでいるだろう。一方、硝子体は交換されないので、白内障の手術中に硝子体に接触していると眼内炎のリスクは 6倍に増加する。
大量の病原体が眼球内に侵入した場合は免疫系で除去しきれないことがありえる。手術中に汚染された水を使用していた場合、眼内炎のアウトブレイクが起こり得る。
菌血症や真菌血症があっても眼内炎を合併する頻度は 1%未満である。例外は高粘調性 Klebsiella pneumoniae (セロタイプ K1 または K2) である。この菌は東アジアの肝膿瘍の起炎菌となり、7%の症例で眼内炎を合併する (リンク参照)。
外傷後の眼内炎では Bacillus cereus などの Bacillus 属が主な起炎菌であり、眼科的予後は非常に悪い。濾過胞関連の眼内炎では Streptococcus pneumoniae が重要な起炎菌で、重度の眼内炎を来す。緑内障のドレナージデバイス、ケラトプロテーゼ (keratoprosthesis, 人工角膜、リンク参照)、場合によっては眼内レンズ (intraocular lenses: IOLs) などの デバイス関連眼内炎ではバイオフィルム形成が寄与しているかもしれない。
IOLs は白内障の手術の際に眼内に挿入され、素材によってはバイオフィルムが形成しやすくなるかもしれない。バイオフィルムが眼内炎に果たす役割はよく分かっていないが、角膜移植のために死後に提供された眼球では、IOLs の 19%でバイオフィルムが形成されていたという報告がある。
3. 臨床症状
眼内炎の最も多い症状は視力低下であり、ほとんどの患者で認める。眼痛や眼の違和感、眼の発赤もよくある訴えではあるが、全ての患者で認めるわけではない。
発熱などの全身症状は外因性眼内炎では認めないが、内因性眼内炎ではしばしば認める。身体所見では、ほとんど患者で前房蓄膿を認める (白内障手術後の眼内炎で 80%)。
眼底検査 (funduscopic examination) では、眼内の炎症のためにしばしば網膜が透見しにくくなっている (白内障手術後の眼内炎では 80%で網膜の血管が透見できない)。
症状進行の早さと眼内炎症のタイプから病原体が細菌であるか真菌であるかの見当がつく。細菌性眼内炎はふつうは急性の経過で、白内障手術などのイベントから数日以内に起こる。真菌性眼内炎は亜急性の経過が多く、数日から数週間かけて症状が悪化する。真菌性眼内炎の炎症は前房かつ/または硝子体に塊 (clumps) 状に出現する傾向がある (リンク参照) のに対し、細菌性眼内炎では瀰漫性に出現するのが典型的である。
4. 診断
眼内炎は臨床的に診断し、水様液または硝子体の培養陽性によって裏付けられる。内因性眼内炎の場合は血液培養も陽性になることがある。ただし、眼内炎の 20-30%は培養陰性であり、培養が陰性であるからといって眼内炎は除外できない。
培養陰性の場合も分子診断によって病原体の存在が示されたケースは多い。将来には分子診断が眼内炎の診断に重要な役割を果たすようになるかもしれない。
5. サンプリングと培養
水様液および硝子体は眼科医によってサンプリングされるだろう。水様液は 0.3 mL あり、100分毎に入れ替わっている。硝子体はゲル状で、およそ 4 mL ある。硝子体は出生時には存在し、出生後には産生されない。
培養のために眼科外来で少量の水様液 (0.1 mL) や硝子体 (0.2-0.3 mL) を穿刺吸引で採取することがある (リンク参照)。硝子体はゲル状で吸引は難しいので、'dry tap' となることもある。硝子体の吸引が難しい場合に手術室で硝子体手術を行い、硝子体を採取することもある (リンク参照)。
眼球内容物のグラム染色が陽性となるのはおよそ 50%である。色素顆粒をグラム陽性球菌と間違えないように注意する (リンク参照)。
色素顆粒はおそらく眼球内の炎症にともない虹彩または網膜の色素上皮から放出されたもので、メラニン顆粒である。ふつう球菌よりずっと大きく、フットボールのような形をしている。色素顆粒は銅のような光沢があり、微動ネジを前後に動かすと、色素顆粒は銅のような光沢を呈するので球菌と区別できる。
培養の陽性率は硝子体手術で得られた検体であれば 90%、穿刺吸引で得られた硝子体であれば 50-70%、水様液であれば 40%である。
6. 分子診断
PCR は培養陰性の場合でも迅速に病原体を検出できる可能性がある。しかし、現在のところ水様液あるいは硝子体検体に対する細菌や真菌検出を目的とした PCR は主に研究で行われている。細菌の 16S rRNA を増幅する汎細菌 PCR (pan-bacterial PCR) は増幅した DNA の配列を決定することで菌種を同定することができ、結果を得るまでに 2-3日かかる。白内障手術後の急性眼内炎の検体 100例における検討では、汎細菌 PCR の感度は培養と同等だが、相補的であり、両方を行った場合は 87%で菌種が同定できた。このうち 25%は培養が陰性だった。
眼内炎における PCR の有効性を検討した研究のほとんどは、細菌を対象にしているが、真菌も 18S/28S リボソーム DNA (RNA の間違いか？) の配列を調べることで同定できるかもしれない。
最近、Van Gelder らは BRiSK (biome representational in silico kariotyping) と呼ばれる分子診断法が報告された。これは対象とする DNA について 4000 塩基毎に 33 塩基対の「タグ」の配列を決定し、データベース (GenBank, National Center for Biotecnology lnformation) と比較するという方法である。BRiSK の検査特性はごく小規模の検討があるだけであり、不明である。
7. 内因性眼内炎
内因性眼内炎は稀であり、眼内炎の 5-15%を占めるに過ぎない。ふつう、まず血管に富む脈絡膜 (choroid) に細菌が侵入し、その後眼球後方から眼球内の感染が始まる。
症例集積研究によれば、内因性眼内炎の患者が診断時に全身感染症をともなっているのは半数のみで、血液培養が陽性になるのは 75%に過ぎない。眼内炎にともなう全身感染症としては、肝膿瘍、心内膜炎、尿路感染症がある。これらの感染症ではしばしば血液培養陽性となるが、静脈注射製剤の使用 (i. v. drug use: IVDU)、中心静脈カテーテル留置、内視鏡などによる一過性の菌血症、真菌血症が原因の場合は血液培養は陰性となり得る。後者の場合は眼科医は意識して眼内炎を疑うようにしないと、ぶどう膜炎などと誤診して治療が遅れることになる。
菌血症または真菌血症の入院患者が眼内炎を合併する頻度はおそらく低い。米国での研究によれば、0.05%である。ただし、真菌血症にともなう眼内炎の頻度は 0.4%で、菌血症にともなう眼内炎の頻度 (0.04%) と比べると高い。東アジアにおいては肝膿瘍の起炎菌となる K. pneumoniae の菌血症では眼内炎の頻度は高いかもしれない。
8. 内因性細菌性眼内炎
細菌性眼内炎はふつう急性発症で、90%で視力低下、50%で眼痛、35%で前房蓄膿、33%で硝子体炎 (vitritis) を呈する。全身症状を欠くことがあり、半数から 2/3 の患者は最初に眼科を受診する。全身症状としては、発熱を 37%で、感冒様症状を 20%で認める。
1/4 から 1/3 で診断が遅れ、診断までに 3日かかると見積もられている。
起炎菌で多いのは S. aureus (黄色ブトウ球菌)、viridans storeptococci (緑色連鎖球菌)、S. pneumoniae (肺炎球菌)、group A storeptococci (A群連鎖球菌)、group B storeptococci (B群レンサ球菌) 、Escherichia coli (大腸菌)、K. pneumoniae (肺炎桿菌) である。東アジアでは肝膿瘍の起炎菌となる K. pneumoniae の血清型 (serotype) K1, K2 による内因性眼内炎が多い。
治療は感染巣に対する抗菌薬の全身投与と眼内炎に対する抗菌薬の硝子体内投与である。病原性 (virulence) が高く、重度の眼内炎の場合には硝子体手術もしばしば検討される。
予後は不良である。内因性眼内炎 75症例 (眼: 89例) についての症例集積研究 (2001～2012年) では視力が回復したのはわずか 41%で、19%は眼球摘出 (enucleated or eviscerated) された。硝子体手術を行うと視力を回復することが多く、眼球摘出となることは少なかった。
9. 内因性真菌性眼内炎
カンジダは内因性真菌性眼内炎の原因として最も多い。初期にはふつう脈絡網膜炎 (chorioretinitis) を呈し、軟性白斑 (fluffy white chorioretinal lesion) を呈する。硝子体炎 (vitritis) を来すまでは無症状であることが多い。カンジダ脈絡網膜炎を眼内炎のひとつに数える研究もあるが、硝子体炎を合併したカンジダ脈絡網膜炎のみを眼内炎に含める研究もある。本稿では、後者の立場を取る。
カンジダ血症 370名を対象にした前向き観察研究にでは、11%で脈絡網膜炎を認めたのに対し、眼内炎を認めたのはわずかに 1.6%だった。カンジダ眼症 (ocular candidiasis) は進行するまで症状がなく、また真菌性眼内炎を来す患者は全身状態不良で症状を訴えられないことが多いので、真菌血症の患者では全例眼底検査を行うべきである。
真菌性脈絡網膜炎および眼内炎の危険因子は真菌血症と同様で、入院患者においては、中心静脈カテーテル、中心静脈栄養、広域抗菌薬、最近の腹部手術歴、好中球減少症、ステロイド治療、外来患者においては、静脈注射薬常用者 (intravenous drug user: IVDU) 、末梢挿入型中心静脈カテーテル (peripherally inserted central venous catheters: PICC) を含む中心静脈カテーテルの使用が挙げられる。
眼底検査では、典型的には軟性白斑を認める。場合によっては硝子体炎を合併することもある (リンク参照)。硝子体内に浮かんでいる真菌球は「真珠の首飾り」のように見えることもある。真菌性脈絡網膜炎および眼内炎の診断は血液培養または硝子体の培養による。しかし、カンジダ血症患者で典型的な眼底所見を認める場合は硝子体培養を行わずに診断している場合がほとんどである。外来患者では血液培養は陰性であることがある。これは真菌血症は一過性で、眼真菌感染症発症の数日から数週間前に起こるからである。この場合は診断に眼の内容物の培養が必要になる。眼真菌感染症の原因としては Candida albicans がほとんどだが、Candida 属のすべての種で眼真菌感染症の報告がある。
カンジダ菌血症およびカンジダ脈絡網膜炎·眼内炎の治療については最近の米国感染症学会 (Infectious disease Society of America: IDSA) のガイドラインで議論されている。黄斑に病変が及んでいなければ、通常脈絡網膜炎の治療は抗真菌薬の全身投与で十分である。黄斑に病変が及んでいる場合や眼内炎を合併している場合は抗真菌薬 (アムホテリシンまたはボリコナゾール) の全身投与に加えて、硝子体内注射が必要である。眼内炎に明らかな硝子体炎をともなう場合は、通常硝子体手術が必要になる。
全身投与する抗真菌薬についてはフルコナゾールに感受性のカンジダであれば、フルコナゾールが推奨されている。フルコナゾールに耐性でボリコナゾールに感受性の場合はボリコナゾールが、アゾール系抗真菌薬に耐性の場合はリポソーマルアムホテリシン ± 5-フルシトシンが推奨される。
感受性がある場合は、フルコナゾールやボリコナゾールはアムホテリシンよりも好まれる。これはアゾール系抗真菌薬はアムホテリシンに比べて毒性が低く、硝子体への移行性に優れるからである。たとえば、ボリコナゾールは炎症が起こっていない眼でも、硝子体内の濃度は血清濃度のおよそ 40%に達する。一方、エキノキャンディンの全身投与では眼内炎を治療するのに十分な硝子体濃度に達することはできない。脈絡膜のエキノキャンディンの濃度は脈絡網膜炎を治療するのに十分なレベルに達するかもしれないが、ヒトでのデータは限られているため結論が出せない。あらかじめ決められた眼球核出術の前にミカファンギン静脈注射を行った症例では、脈絡膜のミカファンギンの濃度はかなり高かった(血清濃度の 34%) のに対し、網膜および硝子体における濃度は低かった (それぞれ血清濃度の 7%、0.9%)。
内因性糸状菌 (mold) 眼内炎は稀であり、主に免疫不全患者 (造血器悪性腫瘍、臓器移植患者、IVDU 使用患者) で認める。アスペルギルスとフザリウムが主な病原体であるが、スケドリスポリウムなどの糸状菌も病原体となりえる。治療は抗真菌薬の全身投与およびアムホテリシンまたはボリコナゾールの硝子体注射、さらに通常は硝子体手術が必要になる。
10. 眼科的予後
眼内炎後はふつう視力低下が起こるが、最終的な視力低下については発症から数週間～数ヵ月経たないと判断できない。光を知覚することもできないのではなければ、炎症が治まった時点で視力が改善することはありえる。わずかでも視力を残せることは価値があるので、光覚弁であっても視力を残すためにあらゆる努力をするべきである。
眼内炎の眼科的予後は、発症時の視力や、適切な治療を速やかに始められたかなどさまざまな要因と関連するが、最も重要な要因は病原体である。
白内障手術後の眼内炎では、培養陰性あるいはコアグラーゼ陰性ブドウ球菌による眼内炎では、視力良好または 80%で視力改善を認めた。一方、黄色ブドウ球菌で視力改善を認めたのは 50%、レンサ球菌では 30%、グラム陰性桿菌では 56%だった。
眼内炎のカテゴリーを問わずに病原体と眼科的予後との関連を検討した研究では、視力の高度低下はレンサ球菌の 75% (S. viridans, S. pneumoniae, beta-hemolytic streptococci の間で差はなし) 、腸球菌の 93%、バシラスの 64%、インフルエンザ桿菌の 69%、セラチアの 70%、緑膿菌の 92%で認めた。
Candida albicans による脈絡網膜炎の眼底所見
https://journals.asm.org/doi/10.1128/CMR.00113-16#F6
硝子体のサンプリング (A: 穿刺吸引、B: 硝子体手術)
https://journals.asm.org/doi/10.1128/CMR.00113-16#fv-F3
眼球内容物の色素顆粒
https://journals.asm.org/doi/10.1128/CMR.00113-16#F3
真菌性眼内炎
https://journals.asm.org/doi/10.1128/CMR.00113-16
ケラトプロテーゼ
https://webeye.ophth.uiowa.edu/eyeforum/tutorials/cornea-transplant-intro/6-kprosth.htm
高粘調性 Klebsiella pneumoniae による invasive liver abscess syndrome
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jja2.12483
濾過胞感染
https://www.fukuishimbun.co.jp/articles/-/1234377
前房蓄膿
https://matsushita-er.blogspot.com/2017/07/hypopyon.html?m=1
元論文
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5475221/
