レプリコンワクチンについて

レプリコンワクチン（以下レプリコン）の基礎サイエンスを整理してみた。

【基礎】蛋白質はアミノ酸が並んだ分子。体もウイルスもお肉の蛋白質も。複数の蛋白分子がペアや団子になってたり、変性してたり、糖鎖や金属がくっついていたりする。

【ワクチンの作り方】体は非自己と認識した蛋白質を無効化するために抗体を作る。❶蛋白のワクチン。ウイルス蛋白のミックスカクテルを投与するとそれらへの抗体ができる。このミックスカクテルはワクチンと呼ばれる。このワクチンにはウイルスのたんぱく質や断片や不純物が入っている。注射したところが痒かったり赤くなったりする。❷RNAワクチン。ウイルス蛋白でなくそれをコードしたｍRNAが細胞に入ると細胞は自動的にウイルス蛋白を作る。そのｍRNAもワクチンになります。普通のワクチンと違ってタンパク質の混じり物がないのでかゆくなりにくい。どんなRNAがどれだけ入っているのか？は公表されている。ウイルス蛋白を完全に揃えたらウイルスができる。製造元は臨床試験の結果や成分の情報を公表している。各国の規制当局（FDAやEMAなど）もこれらの情報を承認プロセスの一環として評価している。❸レプリコンワクチン。RNAウイルスの一つであるコロナウイルスはレプリカーゼという酵素のRNA配列が先に(3'側に)来て、続いて作りたいウイルス蛋白、例えばスパイク蛋白、RNAが続く。先にできたレプリカーぜは次にくるRNAを鋳型に同じRNAを複製できる。コロナウイルスもレプリコンワクチンもこの仕組みで沢山ウイルス蛋白を複製できる。細胞がコロナに感染すると細胞の中でウイルス各パーツが大量にできて、勝手にアセンブリが進み、細胞は疲れて漏らし始めるウイルスが放出される。レプリコンワクチンはほぼウイルスと同じぐらいのパワーで標的蛋白を作れる。たくさん作ったら免疫システムでもしっかり認識しやすい。ベトナムの臨床試験（打った群と打たない群を追跡し感染率を比較した）では大きな差で有効性が認められた。

❶ワクチン作りのもとになったサンプルタンパク質やその断片には、正常組織の蛋白に似たものがあった場合、それに対してやっぱり効果(有害事象、Adverse effect: AE )のある普通のワクチンやmRNAワクチンやレプリコンワクチンができてしまう。筋肉の構造に近い標的蛋白に対してワクチンができたらを注射すると筋肉が融解するかもしれません。神経の場合には神経です。沢山の重篤な臨床事例がRNAワクチン投与の後で発生した。けれどそれらがワクチンがもとに発生した免疫関連有害事象(Vaccine-induced-IRAE: VI-IRAE)か確認はできていない。❷レプリコンの場合も基本的に同じRNAワクチンだけど、できる蛋白はより多い。もしVI-AEが発生したら激しいひとによって経過になる可能性は否定できない。

レプリコンは普通のRNAワクチンの何倍もの標的蛋白を作れる。投与量は相対的に少なくて済む。では一体何倍作るの？は個人差が大きい。体内の色々な能力を借りて複製を作るので複製能力は個人差による。ＡＩで調べると数十倍から数百倍の違いがあるとのこと。能力は年齢や細胞の老化で下がり、若く元気な人ほどたくさんの標的蛋白を作れる。ワクチンのAEでなくなった方には若い方もたくさんいらっしゃる。若いほど安全とは言えない。逆にリスクもある。

お薬の処方を数倍間違えると世間は大騒ぎするけれど、ですが、レプリコンの大きな開きは騒がれない。注意喚起は少なくも役所がべき。

一般的にワクチンの複製は数日から数週間にわたって発生。➊初期複製: 注射後、レプリコンワクチンは投与後すぐに細胞内で複製を開始する。この初期段階は数日間続く。➋ピーク発現: 抗原 (免疫反応を引き起こすウイルスの部分) の発現は、通常1 週間程度でピークに達する。❸存在期間: レプリコンは、免疫反応とレプリコンの特性に応じて、数日から数週間にわたって抗原を生成し続ける。❹免疫反応: 免疫システムの反応は、レプリコンがアクティブである期間に影響を与える。強い免疫反応は複製期間を制限する場合があります。レプリコンが複製できるのは上の限られた時間です。

レプリコンが永遠には複製を続けられない理由は、レプリコンはそれが侵入した細胞ののなかで起こる事なので、細胞がへたるとできなくなるためです。➊テロメアの短縮　➋細胞の中で累積するDNA損傷: 繰り返しの複製によるストレスや外的要因（紫外線、化学物質など）によってDNAが損傷を受け、修復が追いつかず、細胞の機能が低下し最終的には細胞が死に至ると複製できなる。❸エピジェネティックな変化: ここまで生きて複製を続けられる細胞はあまりないだろうけれど細胞が分裂するたびに遺伝子の発現に影響を与えるエピジェネティックな変化が蓄積され複製能力が制限される。❹栄養や環境の制約: 複製にはエネルギーや資源ががっつり必要で環境や栄養が不足してい細胞がへたる。つまり細胞は若くて栄養たっぷりで元気ならたくさん抗原となるウイルス蛋白めるということになる。

コメント。社会の中でレプリコンはウイルスが体の中で増殖して感染するから危険だという声がある。僕の生物学的な理解は、増殖するのは感染した細胞の中でのmRNAで、その期間は細胞が疲れて死ぬまでです。mRNAは細胞の外に裸で出るとすぐ分解する。どれだけ大量にできるのかわからないということが危険という指摘があればそれは正しい。

注記：米国には Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)というシステムがあり何千というAEの報告が集積されています。レプリコンの投入は日本が先行しているのでVAERSには出てきていない。

言われている産業上の懸念など:➊免疫反応: ベクターの複製特性により、免疫反応が過度に強くなり、副作用を引き起こす可能性があります。❷
統合リスク: 遺伝物質が宿主ゲノムに統合され、意図しない結果につながるという理論上のリスクがあります。❸保管運搬:ふつうのmRNAより厳しい。 ❹標的細胞への効果的な送達が難しい。❹規制上のハードルがあり、承認プロセスが厳しい。❺長期モニタリング: 継続的な安全性モニタリングは重要であり、長期的な安全性プロファイルを確立するには時間がかかる。❹製造スケーラビリティ: 品質を維持しながらレプリコンワクチンを大規模に生産するハードルが高い。明治のは一つのバイアルが16回分とでかすぎる。❺世間の認識:ワクチンへの抵抗: 新しい技術は世間から懐疑的な目で見られやすい。❻過去の例をみると日本産の場合に政府がしっかい守ってくれることが期待できない。❻トランプは反ワクチン。明治がんばれ。だけど同じか違う理由、で、❼ＶＲＡＥは怖い。

僕自身も3回までは病院職員として義務で打った。VRAEで筋肉融解して廃人になった方も見てきた。僕自身はこれ以上コロナワクチンは打ちたくない。by dr_evangel