HOMA 法の乱用
Diabetes Care 2004; 27: 1487-1495
HOMA 法を開発した数学者 David R Matthews による総説。HOMA 法はもともと UKPDS のために開発された数学モデルであり、大規模臨床試験で利用することが想定されている。個別の患者のインスリン分泌能の評価には役立たない(分散が多き過ぎるから)。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15161807/
Boston Children's Hospital の female athlete triad についてのセミナー
骨量は 18歳までにピークの 90% に達し、その後プラトーになる。思春期前に運動を始めると、思春期後に運動を始めた場合と比較して、骨量が 2倍になる。
一方で、食事制限を行いながら激しい運動をすると、1. 利用できるエネルギーの欠乏 → 2. 視床下部性の性腺機能低下 (+ミネラルとビタミン欠乏) → 骨粗鬆症となる。これらを female athlete triad と呼ぶ。
競技にもよるが、トップアスリートの 1割は Z スコア く2.0 という報告もある。
女性アスリートの疲労骨折見たときには、摂食障害や月経異常がないか注意するべきである。
https://youtu.be/RWEH1e8GVVg
副腎皮質癌についての総説
Endocr Rev 2014; 35: 282-326
副腎皮質癌 (adrenocortical calcionma: ACC) は稀な内分泌腫瘍で予後不良である。最近、副腎皮質癌の治療についての初めての国際的な治験が始まった。
1. 疫学
副腎腫瘍は頻度が高く、一般集団の 3-10%で認める。そのほとんどは非機能性の副腎皮質腺腫 (adrenocortical adenoma: ACA) である。一方、ACC は極めて稀である。ACC の罹患率は 1-2人/100万人･年だと信じられているが、正確な統計データはない。Survaillance, Epidemiology and End Results (SEER) データベースによれば、副腎皮質癌の罹患率は 0.72人/100万人･年で、米国における全癌死亡の 0.2%を占めると報告されている。
ACC 発症は 50-60歳で多く、ドイツ ACC レジストリによれば ACC 診断時の年齢の中央値は 46歳である。一方、SEER は ACC 診断時の年齢の平均は 55歳だと報告している。
女性の方が罹患率が高く、男女比は 1:1.5-2.5 だと報告されている。
成人では全癌に占める ACC の割合は 0.02-0.2%であるのに対し、小児における ACC の割合は 1.3%なので、小児期の罹患率は高いのかもしれない。
ACC の危険因子は遺伝因子以外に確立されたものはない。
小児の ACC の 50-80%では TP53 の変異を認める。小児 ACC はリー･フラウメニ症候群 (Li Fraumeni syndrome: LFS) (リンク参照) を構成する悪性腫瘍のひとつである。TP53 変異の最大 25%は新規発生なので、家族歴がないからといって、TP53 変異がないとは言えない。LFS が診断できれば、高リスクな血縁者を見つけることができるので、全ての ACC 患者では、TP53 の生殖系列細胞変異の検査を検討するべきである。
ベックウィズ･ウィーデマン症候群 (Beckwith-Wiedemann syndrome: BWS) 関連疾患 (リンク参照) も ACC 発症のリスクである。ベックウィズ･ウィーデマン症候群では 11p15 のメチル化異常によって、IGF2 の発現亢進と細胞周期の調節因子である CDKN1C の発現抑制が起こる。BWS では副腎腺腫や ACC の他、ウィルムス腫瘍や肝芽腫のリスクが高くなるので、これらの検索が必要になる。ACC のうちの 5-15% は BWS であるが、BWS のうちで ACC を発症するのは 1%に満たない。そのため、BWS に対して ACC のスクリーニングは推奨されていない。
多発内分泌腫瘍症1型 (multiple endocrine nemplasia type 1: MEN1) の最大 10% で副腎腫瘍を認め、このうち 14%が悪性である。
リンチ症候群 (Lynch syndorome) (リンク参照) でも ACC の報告がある。リンチ症候群は DNA ミスマッチ修復の遺伝子 (MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, TACSD1/EPCAM) 異常によって起こる。リンチ症候群では生涯における発がんリスクが有意に上昇する。特に大腸がんと子宮がんが多い。大腸がんおよび子宮がんの 2-5%はリンチ症候群だと言われているが、最近、ACC においても最大 3%がリンチ症候群だと報告された。
リンチ症候群のスクリーニングには免疫組織染色が有用である。家族歴の有無に依らず、ACC の免疫染色でリンチ症候群のスクリーニングを行うことは妥当性があるかもしれない。
家族性腺腫性ポリポーシス (familial adenomatous polyposis: FAP) 、神経線維腫症1型 (neurofibromatosis type1、レックリングハウゼン病)、ウェルナー症候群 (Wener syndrome) 、カーニ―複合 (Carney complex) でも、ACC 合併の報告がいくつかある。
遺伝性癌症候群と ACC との関連を理解することは、ACC の病態生理解明と治療標的同定につながる。たとえば、FAP と副腎腫瘍の関連から副腎腫瘍における β-カテニンシグナル伝達経路のはたらきが明らかになった。また、BWS と ACC の関連を遺伝子発現アレイで検討した結果、IGF-1 受容体が治療標的として浮上した。現在、IGF-1 受容体関連薬についての臨床試験が第 I 相から第III 相まで進行中である。
臨床医に対しては、著者らは以下のことを勧める。まず、ACC 患者では遺伝性疾患の検索を目的とした詳細な身体診察を行うべきである。次に、悪性腫瘍の家族歴を少なくとも 3世代、3親等まで聴取するべきである。さらに、全ての ACC 患者に対してTP53 変異のスクリーニングを提案するべきである。遺伝子検査にあたっては専門家による遺伝子カウンセリングが行われることが望ましい。一方、LFS、MEN1、リンチ症候群、BWS、FAP で副腎腫瘍を認めた場合は、臨床経過の検討と内分泌学的評価を行い、悪性腫瘍の可能性を念頭に画像フォローを行うべきである。
3. 臨床所見
ACC 患者の 40-60%はホルモン分泌過剰による症状および徴候を認める。30-40%では、腫瘍増大による非特異的症状(腹部または側腹部の疼痛、腹部膨満、早期腹満) を認める。だいたい 20-30%では偶発的に画像検査で発見される。
ACC では悪液質 (cachexia) や盗汗 (night sweat) を認めることは稀である。また腫瘍随伴症候群 (paraneoplastic syndrome) も稀である。一方、ACC に関連する低血糖はよく知られていて、アンダーソン症候群 (Anderson's syndrome) と呼ばれている。低血糖は腫瘍が産生する IGF-2 によると推定されている。しかし、理由は不明だが、現代ではアンダーソン症候群の報告は少ない。他に ACC に稀に随伴するものとして高レニン･高アルドステロン血症、エリスロポエチンの過剰分泌による多血、腫瘍が産生するケモカインによって引き起こされる白血球増多がある。
臨床的または生化学的に明らかな副腎皮質ホルモンの過剰産生は 45-70%で認める。コルチゾールの過剰産生は最も頻度が高く、機能性 ACC の 50-80%を占める。高コルチゾール血症により、満月様顔貌や糖尿病、筋萎縮･筋力低下骨粗鬆症を認めることがある。HSB11B2 によるコルチゾールの代謝系が飽和すると、コルチゾールによるミネラルコルチコイド受容体の活性化が起こる。そのため、コルチゾール産生をともなう ACC ではしばしば高血圧および低カリウム血症を認める。ACC が産生するホルモンのうち、コルチゾールに次いで多いのは副腎アンドロゲンであり、40-60%を占める。副腎アンドロゲンの過剰により、急速に進行する男性型脱毛症や多毛症、月経異常が起こる。
男性では、アンドロゲンが末梢でエストロゲンに代謝されるあるいは ACC 自体がエストロゲンを産生することにより、女性化乳房 (gynecomastia) や (性腺刺激ホルモンの分泌抑制により) 性腺萎縮を認めることがある。男性 ACC 患者の 1-3%でエストロゲンの過剰産生を認める。副腎腫瘍の精査をしている時に副腎アンドロゲンやエストロゲン高値を認めたら、腫瘍の大きさによらず悪性腫瘍を疑うべきである。
アルドステロンの自律的産生は ACC では稀である。
ACC は診断時においては一般に大きな腫瘍である。腫瘍径は平均 10-13 cm である。6 cm 未満であることは 9-13% に過ぎず、4 cm 未満である場合はわずか 3% である。
世界保健機関 (World Health Organization: WHO) と国際対がん連合 (Union for International Cancer Control: UICC) は ACC の病期分類を導入した。これは、古典的な McFarlane 分類を Sullivan が修正したものである。最近、WHO と UICC による ACC の病期分類についてはいくつかの欠点が指摘されている。欧州副腎腫瘍研究ネットワーク (European Network for the Study of Adrenal Tumor: ENSAT) が新規に導入した ACC の病期分類の方が予後をよく反映することが明らかになり、ENSAT の病期分類が広く用いられるようになっている。
ENSAT の病期分類は 4段階の病期からなる。ステージ 1 は腫瘍径 5 cm 未満で副腎にとどまっていること、ステージ 2 は 5 cm 超で副腎にとどまっていること、ステージ 3 は副腎の周囲の脂肪組織や隣接臓器への局所進展または局所リンパ節への転移を認めること、ステージ 4 は遠隔転移があることによって定義される。
ほとんどの ACC は進行した病期で発見される。しかし、これは画像検査の普及によって変わるかもしれない。初期の報告では ACC の 49%は診断時に遠隔転移を認めていたが、近年の報告では診断時に遠隔転移を認めるのは 25-30%となっている。
400超の症例を集積している Michigan Endocrine Oncology Registry によれば、ACC 診断時の病期はステージ1: 14%、ステージ2: 45%、ステージ3: 27%、ステージ4: 24%である。転移臓器は肺が 40-80%、肝臓が 40-90%、骨が 5-20%である。5%未満で対側の副腎にも腫瘍を認めるが、同時に発生したものか転移したものなのかは判別困難である。脳または皮膚への転移は 5%未満である。
ACC 診断時は副腎皮質ホルモンの過剰分泌の可能性を念頭に、身体診察、病歴聴取を行う。血液検査では血算とクレアチニン、AST/ALT、脂質、TSH/free T4 を測定する。必要に応じて追加の検査を行う。
ホルモンの初期評価としては朝 8時の ACTH とコルチゾール、デキサメタゾン抑制試験、レニン·アルドステロン、DHEA-S、テストステロン、メタネフリン·ノルメタネフリン (褐色細胞腫の除外のため) を測定する (リンク参照)。
画像検査は CT または MRI で腹部と骨盤部を撮影する。また胸部 CT も撮影する。
遺伝の関与を検討するために家族歴は詳細に確認する。
4. 生化学的検査
内分泌学的評価を行う目的は、 1. 副腎皮質ホルモンの過剰産生の有無を確認するため、2. ACC の由来を推定し、生検など侵襲的な検査を避けるため、3. 良悪性の鑑別のため(アンドロゲンやエストロゲン高値があれば、悪性腫瘍の可能性が高くなる)、4. 副腎皮質ホルモンの過剰産生がある場合は、腫瘍マーカーとしてフォローアップや再発発見に利用するため、5. 手術後にハイドロコルチゾン(コートリル)補充が必要かどうかを検討するためである。
臨床所見(クッシング徴候、多毛、低カリウム血症をともなう高血圧) から過剰産生している副腎皮質ホルモンの見当がつくこともある。初期評価後に、ステロイドホルモンの合成経路 (リンク参照) を念頭において必要に応じて検査項目を追加する。
コルチゾールを産生している ACC ではたいてい ACTH は 10 pg/mL 未満に抑制されており、朝 8時のコルチゾールは高値である。コルチゾール過剰産生 (hypercortisolism) は、1 mg デキサメタゾン抑制試験 (dexamethasone supression test: DST) 、深夜の唾液コルチゾール、24時間尿中遊離コルチゾールに基づいて診断される。尿中遊離コルチゾールはコルチゾール過剰産生の程度の評価にも使える。
アルドステロン過剰産生のスクリーニングは、血漿レニン活性と血清アルドステロン濃度で行う。しばしばレニン活性の抑制のみを認める。これは単純に血管内容量が過剰であるか、コルチゾールあるいはミネラルコルチコイド作用を持つステロイドホルモンの前駆体によるミネラルコルチコイド作用によるものである。
デヒドロエピアンドロステロン硫酸 (dehydroepiandrosterone sulfate: DHEAS) と総テストステロンまたは遊離テストステロンは全ての副腎腫瘍の患者で測定するべきである。
その他のステロイドホルモンの代謝産物 (17-OH プロゲステロン、アンドロステンジオン、エストロゲン) をルーチンで測定するべきかについては議論がある。
ACC は一般に大きな腫瘍だが、副腎皮質ホルモンの過剰分泌は認めないか、あっても軽度のことが多い。正常な副腎皮質と比較すると、ACC は副腎皮質ホルモン合成の効率が悪く、さまざまなホルモンの中間体の濃度が高くなる。これらの中間体のほとんどは臨床においてはルーチンに測定されることはないが、ガスクロマトグラフィー/質量分析器で検出することができる。尿のホルモン分析は ACC を高感度で診断できる方法になるだろうと期待されている。また、副腎皮質ホルモンの代謝産物のプロフィールを分析することで、再発発見や進行度の評価、さらには治療への反応の評価に利用できるかもしれない。尿中のアンドロゲンおよびアンドロゲンの前駆体は腫瘍マーカーに利用できることは数十年前から知られている。
血漿メタネフリンまたは 24時間尿中メタネフリンを測定して褐色細胞腫を除外することも重要である。
5. 画像検査
ACC は診断時にはしばしば 6 cm を超える大きな腫瘍である。内部に出血や壊死、石灰化をともない、画像所見は多様である。また不均一に造影される (リンク参照)。2-10%は両側性である。肝臓、肺、リンパ節、骨への転移、あるいは周辺の臓器や腎静脈、下大静脈への浸潤を認め得る。下大静脈への浸潤は診断時において 9-19%の頻度で認める。
造影 CT または MRI は初期評価やフォローアップに利用できる。どちらも局所再発や転移の発見に優れる。FDG-PET や 11C 標識メトミダート (metomidate: MTO) または 123I 標識メトミダートを用いた PET は良悪性の判断や副腎由来の腫瘍であるかの検討に利用できるかもしれない。
ACC は他の目的で行われた画像検査で偶発的に発見されることがある。内部が不均一、腫瘍径が 4 cm を超える、他に悪性を示唆する所見がある場合は転移病変がないことを確認し、外科的に切除することが一般的である。
腫瘍径が大きくなるにつれて、悪性腫瘍の可能性が高くなる。4 cm 超で感度 97%、特異度 57%、6 cm 超で感度 91%、特異度 80%である。
腫瘍径 1-4 cm で良性を示唆する画像所見 (内部均一、内部 CT 値低値 10 H.U. 未満、辺縁平滑) を欠く場合は、より詳細な画像評価が必要になる。
腫瘍内の壊死は単純 CT では低吸収であり、造影されない。ACC の 30%では腫瘍内に石灰化を認める。粗大な石灰化も微細な石灰化もあり、腫瘍の中心部分に認めることが多い (リンク参照)。石灰化は良性の腫瘍である骨髄脂肪腫 (myelolipoma) (リンク参照) や褐色細胞腫の 10%でも認める。
ACA は ACC と比較すると造影 CT では早期相と遅延相との間で造影効果の差が大きい。絶対的流出率 (absolute percentage washout: APW, (早期相 CT 値 － 遅延相 CT 値) ÷ (早期相 CT 値 － 単純 CT 値) × 100 で計算) が 60%未満、あるいは相対的流出率 (relative percentage washout: RPW, (1 －遅延相 CT 値 ÷ 早期相 CT 値) ×100 で計算) が 40%である場合は悪性腫瘍である可能性があり、さらなる評価が必要になる。
MRI では、ACC は T1 強調像で肝と比較して等～低信号、T2 強調像で肝と比較して高信号である。壊死部は T2 高信号となる。
脂肪を多く含む ACA は化学シフト MRI (chemical shift MRI) で低信号となり、ACC との鑑別に役立つ。
FDG-PET では ACC は肝と比較して高い FDG の集積を不均一に認める。手術検体で ACA または ACC の確定診断をした 77症例を対象にした観察研究では、FDG-PET は ACC と ACA の鑑別に対して、副腎の肝に対する standerdized uptake value (SUV) 1.45 をカットオフとすると、感度100%、特異度88%だった。同じ研究で、SUV のカットオフを 3.4 とすると感度 100%、特異度 70%だった。ただし、FDG-PET は転移腫瘍、悪性リンパ腫、褐色細胞腫と ACC とを鑑別することはできない。また、手術後の変化でも集積することがある。メタ分析では FDG-PET の副腎腫瘍の良悪性の鑑別に対する感度は 97%、特異度は 91%だと報告されている。
FDG-PET は ACC の病期診断や局所再発に有用である。ACC 22例を対象にした研究では、転移の診断についての感度は FDG-PET で 90%で、CT で 88%だった。12%の転移巣は FDG-PET のみ、10%の転移巣は CT でのみ認めたので、FDG-PET と CT の両方を行うのが良さそうである。FDG-PET は 10 mm に満たない小さな病変に対する感度は低い。FDG の集積の強度は ACC 患者の生存率に関連することが示されており、最大 SUV が 10 を超える場合は予後不良である。
6. 鑑別診断
4 cm を超える副腎腫瘍の鑑別疾患としては、ACC の他、骨髄脂肪腫、悪性腫瘍の副腎転移、褐色細胞腫、副腎嚢胞、神経節細胞腫 (ganglioneuroma)、リンパ腫、肉腫 (sarcoma) が挙げられる。
骨髄脂肪腫の画像所見は特徴的であり、ふつうは画像検査で容易に診断できる。
嚢胞については注意が必要で、良性の嚢胞 (後腹膜嚢胞: retroperitoneal cyst、気管支原性嚢胞: bronchogenic cyst) の他、嚢胞性副腎皮質癌や嚢胞性褐色細胞腫もある。
悪性腫瘍を疑う大きな副腎腫瘍では全身の画像検査を行うべきである。しばしば (副腎癌ではない) 原発巣が見つかる。
褐色細胞腫はカテコラミンを産生し、生化学的に診断される。生検が検討されることは稀である。画像所見から褐色細胞腫が否定できない場合は、生化学的にカテコラミンの過剰産生が示せなくても手術前に α-ブロッカーを開始することを検討するべきである。
大きな副腎腫瘍は外科的切除が原則だが、悪性リンパ腫は例外で化学療法で治療される。原発性副腎リンパ腫は極めて稀で、両側性の場合もある。
7. 病態生理
副腎腫瘍の病態生理は過去 40年で進歩した。ACC の病理診断基準は 3つのグループが提案しているが、このうち Weiss の診断基準が臨床的には最も有用である。Weiss の基準で 3点以上であれば ACC、2点以下なら ACA だと診断される。
膵管がんなど一部の固形癌は間質線維化反応 (desmoplastic reaction: DR, がん細胞が浸潤する際に間質の線維芽細胞を増生させる反応) をともなうが、ACC は DR をともなわずに増大する。そのため、ACC はふつう境界が明瞭な腫瘍であり、脂肪の含有量によって褐色から橙、黄色を呈する。転移巣でも同様の特徴があり、たとえば ACC の肝転移では肝細胞と腫瘍細胞は間質を介さずに直接接触しあっている。
Weiss の基準にうまく当てはまらない ACC の例がある。たとえば、Weiss の基準では ACC だと診断されないが、臨床的には悪性腫瘍だと考えられる症例が報告されている。一方で、ACC だとは予想されていなかった副腎腫瘍が病理では ACC だと診断される場合もある。後者のような場合は、病理医は atypical adenoma や adenocortical neoplasm of uncertain malignant potential のような術語で表現する。
確定診断が難しい場合は、さまざまな補助診断が援用される。そのうちのひとつとして、細網線維 (reticulin) を染色するというものがある。ACC では細網線維のネットワーク構造が乱れており、この所見は Weiss の診断基準にある diffuse growth pattern greater than 25% の判定に利用できる。この方法はかんたんで興味をそそるが、妥当性についてはさらなる検討が必要である。
ACC と ACA を鑑別するための免疫組織染色についても多くの研究がなされている。ほとんどの研究は腫瘍細胞の増殖を可視化することを主眼に置いている。Ki67 は細胞増殖のマーカーとして広く用いられており、ACC では Ki67 labeling index 5%超となることはコンセンサスになりつつある。ACA では Ki67 labeling index はずっと小さな値になるが、オーバーラップすることもあると報告されている。
ACC は細胞分裂の頻度によって、低悪性度 (分裂細胞 20/hpf 以下) と高悪性度 (分裂細胞 20 /hpf 超) に分ける。これは Weiss の病理基準の各項目と予後との関連を調べた初期の観察の結果に基づく。各項目の中で細胞分裂の速さが最も強く予後と関連していた。高悪性度の ACC は TP53 かつ/または CTNBB1 の変異を高頻度に認める。
ACC の腫瘍は高度に不均一である。腫瘍は多くの結節からなり、それぞれの結節の組織像は異なっている。実際、高悪性度 ACC の腫瘍の中にはしばしば低悪性度 ACC の部分があるし、低悪性度 ACC の中には一見すると ACA と区別がつかない部分がある。同様に同一の腫瘍内でも Ki67 や TP53、β-カテニンの染色性が異なる部分がある。
以上より、ACC は低悪性度のものから高悪性度のものへと段階的に発生してくると推測される。
ACC の病理診断を行う場合は、腫瘍全体を徹底的に精査し、血管浸潤と細胞分裂の頻度が高い高悪性度の結節を探すと良い。
副腎皮質由来の副腎腫瘍が疑われる場合に行える免疫染色は Ki67 に限られる。他に TP53 や β-カテニンを追加しても良いかもしれない。転移性副腎腫瘍の原発巣としては、肺がん、メラノーマ、腎細胞癌、乳がんがある。これらのうち、腎細胞癌以外は形態が特徴的で組織像を確認すればすぐに転移がんであることが分かる。
8. 分子病態生理
ACC の腫瘍細胞の多くでは、異数性 (aneuploidy, 染色体の一部が増減している状態) を認める。比較ゲノムハイブリダイゼーション (comparative genomic hybridization: CGH) により、ACC では染色体の多くの部位で欠失や挿入を認めることが明らかになり、腫瘍発生に関与する遺伝子の候補として、fibroblast growth factor 4 (FGF4) 、cyclin dependent kinase 4 (CDK4)、cyclin E1 (CCNE1) が同定された。しかし、ACC の染色体変異は多様で不均一であることも明らかになっている。
ACC において H19、PLAGL1、G0S2 および NDRG2 のプロモーター領域のメチル化により遺伝子発現が抑制されており、これらは予後と関連することが示されている。
ACA ではステロイドホルモン合成経路に関与する遺伝子の発現が亢進しているのに対し、ACC では IGF2 などの細胞増殖に関わる遺伝子の発現が亢進している。
Micro RNAs (miRNAs) は 進化的に保存された 18-25塩基の短い RNA であり、転写後の遺伝子発現調節において重要なはたらきをしている。ACC では ACA と比較して miRNAs の発現パターンが異なっており、いくつかの miRNA は ACC と ACA の鑑別に利用できそうである。
ACC ので認める変異遺伝子としては、TP53、MEN1、IGF2、IGF2R、p16/INK4A (CDKN2A) がある。このうち最も多いのは TP53 変異であり、1/3 以上の症例で認める。
9. 腫瘍発生に関わるシグナル伝達経路
i) IGF シグナル経路
IGF 経路は、基質 (IGF-1, IGF-2)、受容体 (IGF-R1, IGF-R2, インスリン受容体) 、IGF 結合蛋白 1-6、IGF 結合蛋白分解酵素からなる。基質が受容体に結合すると、AKT/PI3K と MAPK が活性化され、代謝や分化、増殖、アポトーシスなどの細胞の機能が変化する。
副腎においては、IGF 経路は ACTH を介した胎生期の副腎形成、ステロイドホルモン合成および副腎の維持にはたらいている。
胎生期においては、IGF-1 は皮膜に限定して発現しているのに対し、IGF-2 は皮質に発現している。成人においては、IGF-1、IGF-2 はともに ACTH 刺激時および非刺激時のステロイドホルモン合成を誘導している。大まかに言えば、IGF-2 は主に胎生期の副腎形成ではたらいていて、IGF-1 は主に生後の副腎の維持にはたらく。
孤発性 ACC において、著しい IGF-2 の過剰発現と IGF2/H19 の変異が同定されている。ACC の 80-90% では、IGF-2 の著しい過剰発現 (正常副腎および ACA と比較して最大 100倍) を認める。IGF-2 高値は ACC の再発リスクを 5倍上昇させ、無病期間を短縮させる。
さまざまな ACC の細胞株 (cell line) を用いた検討では、腫瘍細胞が分泌した IGF-2 は自己分泌 (autocrine) 、傍分泌 (paracrine) 的に IGF-1R に結合し細胞増殖を促進する。
PEPCK-IGF-2 トランスジェニックマウスでは IGF-2 の発現が亢進し、副腎皮質の過形成とステロイドホルモンの過剰産生を認める。しかし、IGF-2 の過剰発現だけでは ACC の腫瘍発生には十分ではない。
ii) WNT シグナル経路
WNT/β-カテニンシグナル経路は副腎を含むさまざまな臓器の発生ではたらいている。シグナル経路は β-カテニンを介する経路 (canonical pathway)、ras homologous gene family small GTPase を介する経路 (planar cell polarity pathway) 、ホスホリパーゼC を介する経路 (WNT/calcium pathway) の 3つに分岐する。
β-カテニンは通常は adenomatous polyposis coli (APC) 、glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) 、アキシン (axin) からなる複合体によって隔離されている。WNT シグナル経路の基質が fizzled 受容体に結合すると、β-カテニンが複合体から放出され、核内に移行する。核内では、β-カテニンは転写因子である T-cell factor/lymphoid enhance factor (TCF/LEF) の共役因子としてはたらく。
正常な副腎では WNT/β-カテニンシグナル経路は胎生期の副腎形成と生後の副腎の維持に対して重要なはたらきをしている。β-カテニンの発現は胎生期の副腎皮質と成人の皮膜下細胞 (subcapsular cell) に限られる。
マウスで β-カテニンをコンディショナルノックアウトすると、胎生 18.5日で副腎が形成されなくなる。また、副腎皮質に限定して β-カテニンをノックアウトすると、副腎は正常に発生するものの、生後 45週の時点でアポトーシスが増加し、副腎皮質の組織構造が失われ、副腎皮質は菲薄化する。
最近の研究では、ACC の発生において WNT/β-カテニンシグナル系が重要なはたらきをしていることが示唆されている。副腎腫瘍 39例 (ACA 26例、ACC 13例) で免疫染色を行ったところ、ACA の 26例中 10 例で β-カテニンが濃染していたのに対し、ACC では 13例中 11例で β-カテニンが濃染した。また、ACC および ACA では β-カテニンをコードしている遺伝子である CTNNB1 を活性化する点変異が同定されている。さらに、ACC では ENC1 などの β-カテニンの標的遺伝子の発現が亢進している。一方で、β-カテニンを分解する複合体の構成要素である AXIN2 の不活化変異も ACC において同定されている。
ACC 51例での検討では、TP53 の不活化変異と同様に、β-カテニンの活性化変異は予後不良と関連していた。
核内の β-カテニンの集積と CTNNB1 の活性化変異は ACC だけでなく、ACA でも認めることから、WNT 経路の活性化は腫瘍化の初期の段階に関与しており、さらに別の変異が加わって悪性化するのかもしれない。
マウスで副腎特異的に APC をノックアウトし、恒常的に WNT シグナル経路が活性化させると、生後 30週で副腎過形成と副腎腺腫を認める。一方、副腎特異的に IGF-2 を過剰発現させたマウスでは副腎には異常を認めない。しかし、APC ノックアウトマウスに IGF-2 過剰発現マウスを掛け合わせると、早期から結節性副腎過形成を認め、後に大きな副腎腫瘍 (ACC のような浸潤性の副腎皮質腫瘍も含む) を認める。このことから、これら二つの変異は副腎皮質腫瘍の発生において相乗的な効果をもつことが考えられる。
iii) 血管内皮増殖因子(vascular endothelial growth factor: VEGF)
持続的な血管新生は癌の発生には必要不可欠 (sine qua non) である。VEGF は癌における血管新生の主要なメディエーターで、VEGF 受容体 (VEGF receptors: VEGFRs) を介して作用する。VEGFRs の阻害は癌の化学療法に利用できるのではないかと期待されている。
ACC 患者の血中の VEGF 濃度は上昇している。また ACC 腫瘍検体の免疫染色では VEGFR type 2 の過剰発現を認める。VEGF の発現量は IGF-2 の発現量と相関している。
最近、複数のグループが異種移植マウスモデル (xenograft mouse model) を用いた検討で、VEGF シグナル経路の阻害が腫瘍抑制にある程度有効であることを報告している。Mariniello らはソラフェニブ (マルチキナーゼインヒビター、VEGF のチロシンキナーゼ活性も阻害する) とエベロリムス (ラパマイシン誘導体、mTORC1 を阻害する) を用いて VEGF1-2 および mammalian target of rapamycine (mTOR) を阻害すると、ACC の腫瘍増殖が著明に抑制されたと報告している。一方、VEGF に対するモノクローナル抗体であるベバシズマブの腫瘍抑制効果を検討した初期の臨床試験では効果を示せなかった。
10. 予後因子
一般に ACC は予後不良だが、その中でも進行、再発、死亡率には大きなばらつきがある。ステージ IV でも生存期間は数ヵ月から数年と幅がある。ACC だと診断されているにも関わらず、長期間生存している例外的な症例も報告されている。ミシガン内分泌腫瘍リポジトリによれば、ACC と診断されている患者のおよそ 5%が 10年超生存している。
ACC の生存期間には幅があるが、予後予測因子については詳しく調べられていない。診断時の年齢は生存期間と関連しており、診断時の年齢が高いほど全生存率 (overall survival) は低い。しかし、診断時の年齢と無腫瘍生存率 (tumor-free-survival) との関連は不明である。腫瘍の悪性度と増大速度は低い生存率と関連する。腫瘍進展の程度、特に遠隔転移が存在することと、転移臓器の数は悪い予後と関連する。古い研究ではホルモン分泌と予後との関連は認めなかったが、最近のいくつかの研究ではコルチゾール分泌が悪い予後と関連すると指摘されている。
11. 治療
現在のところ、ACC の治癒が望めるのは外科的切除のみである。手術の他に、再発の頻度を減らす目的で補助療法が行われる。切除不能の ACC では姑息的治療 (ホルモン過剰分泌に対する薬物治療、疼痛管理、骨転移に対する骨折予防など) を行う。この場合、理にかなった期待を持てるように患者とよく話し合うことが必要である。
12. 手術
悪性の副腎腫瘍の手術に習熟した外科医による適切な術前評価と手術計画が何にもまして重要である。ACC のような稀で悪性度の高い悪性腫瘍については専門の医療機関で手術するべきだが、米国では ACC の 45%が市中病院、30%が大学、15%ががんセンターで手術されている。
画像所見から悪性が疑われる場合は、ACC として手術計画を立てる。なぜなら、ACC と良性の副腎腫瘍では手術は全く異なるからである。
手術計画を立てるためには、画像検査と生化学的検査が必要である。画像検査に基づいて腫瘍の範囲と浸潤の可能性がある周辺臓器を推定し、完全に腫瘍を切除することは可能かを判断する。浸潤の可能性がある臓器として、副腎静脈、腎静脈、下大静脈、腹部大動脈に注意して画像評価する。腹腔動脈や上腸間膜動脈を温存できるかどうかも判断する。
stage 2 の ACC だと術前診断された場合のおよそ 25%で顕微鏡的な浸潤を認め、stage 3 だったことが判明する。このような場合は術中に浸潤に気づかれるため、執刀医は細心の注意を払って浸潤の可能性がある周辺臓器と軟部組織を切除することが必要になる。
多くの ACC は急速に増大するため、画像検査は手術予定日の直近で行うべきである。血管内超音波 (intravascular ultrasound) や静脈造影 (venography) は腫瘍の血管浸潤を評価するために他の画像検査と併用される。
術前の内分泌学的評価については、特にクッシング症候群が問題 (創傷治癒、感染、代謝異常) になる。手術までにコルチゾール過剰は可能な限り是正されるべきだが、高コルチゾール血症のコントロールのために手術が遅れることは避けなければならない。
複数の臓器に転移がある、あるいはひとつの臓器に複数の転移巣がある場合は、副腎摘出の適応はない。しかし、下大静脈が腫瘍で塞栓していて、それ以外に転移巣がないなら副腎摘出を試みても良い。下大静脈が閉塞した場合、下半身と腸管の著明な浮腫を引き起こし、死に直結するからである。手術ができない場合は下大静脈にステントを留置して一時的に腫瘍による下大静脈閉塞を回避することを試みても良い。
13. 補助療法
ACC を完全に切除できたとしても、19-34%で再発する。また、手術後の 5年生存率は切除検体の断端に腫瘍を認める場合で 10%、顕微鏡的に腫瘍細胞を認める場合で 21%、腫瘍細胞を認めない場合で49%である。
そのため、手術後に補助療法として放射線療法やミトタン投与が行われてきた。しかし、これらの補助療法の効果については検討されていない。
14. ミトタン
もともと殺虫剤として開発されたジクロロジフェニルトリクロロエタンに副腎を破壊する作用があることは 1948年にイヌを用いた動物実験ではじめて報告された。
高コルチゾール血症の患者を対象にした殺虫剤であるジクロロジフェニルジクロロエタン (dichlorodiphenyldichloroethane: DDD) の初期の臨床試験は失敗した。この原因としては、DDD は複数の異性体の混合物だったからだとされている。
1960年に Bergenstal らは単離した異性体である 1-(o-クロロフェニル)-1-(p-クロロフェニル)-2,2-ジクロロエタン (o-p'-DDD, ミトタン: mitotane) は副腎を破壊する活性があることを報告した。
現在、アメリカ食品医薬品局(food and drug administration: FDA) と欧州医薬品審査庁 (European medicine executive agency: EMEA) が ACC に対する治療薬として承認しているのはミトタンのみである。ミトタンが副腎を破壊する薬理は現在もよく分かっていない。ミトタンは副腎皮質の内側 (索状層: zona fasciculata, 網状層: zona reticularis) を特に破壊する活性が高い。
イヌを用いた動物実験では、ミトタンは副腎皮質の細胞にネクローシスを引き起こすことが示されている。ex vivo の実験では副腎皮質の細胞に取り込まれたミトタンはミトコンドリアで代謝され、ミトコンドリア蛋白質に共有結合することが示されている。このことにより、ミトコンドリア呼吸鎖が阻害されるのではないかと言われている。さらに、ミトタンの代謝産物は副腎皮質のステロイドホルモン合成経路の酵素 (CYP11A1 と CYP11B1) の活性を阻害する。
経口投与されたミトタンのうちおよそ 40%が消化管から吸収され、かなりの部分は脂肪組織に分布する。5-15 g/日の維持量では血漿中の濃度は 0-90 mg/L になる。20 g/日以上では可逆的な神経障害が出現し得る。
後ろ向きの観察研究では、補助療法としてのミトタンは無腫瘍生存期間を延長させた。しかし、治療効果があるのは一部の患者のみのようである。現在、補助療法としてのミトタンの治療効果を検討したランダム化比較試験が進行中である。
切除不能の ACC 患者にミトタンを投与した場合、30%の患者では病勢安定または部分的寛解が得られる。いくつかの臨床試験では一時的に完全寛解が得られたと報告しているが、稀なケースである。
ミトタンによる治療効果は最大でも 1/3 の患者でしか認めないが、どのような患者で治療効果が期待できるのかについてはほとんど分かっていない。ミトタンの血漿濃度は治療効果と関連するようで、大規模な後ろ向き研究からはミトタンの血漿濃度の治療域は 14-20 mg/L だとされた。
他に RRM1 (リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼのラージサブユニットをコードしている) の発現はミトタンの治療効果と逆相関し、RRM1 の発現が低いことは無腫瘍生存期間の予測因子であると報告されている。
ミトタンの用量調整には経験を要する。ミトタンは 1 g 1日2回で開始し、4-7日ごとに 0.5-1 g/日ずつ、5-7 g/日まで増量する。より低用量のプロトコルも報告されている。どのプロトコルで開始するにせよ、血漿中のミトタン濃度をモニターすることが重要である。ローディングドーズ後は血漿濃度 14-20 mg/L を目標にミトタンの投与量を調整する。
ミトタンの副作用としては、消化器症状、神経症状、代謝/内分泌症状がある。このうち消化器症状(嘔気、下痢) は最も多い。消化器症状のためにミトタンが増量できないことは稀であり、1日3回か4回に分服することによって症状を軽減させることができる。また脂質を多く含んだ食品(ミルクシェイクやピーナッツバターなど) とともにミトタンを服用することも有効である。嘔気に対してはオンダンセトロン、プロクロルペラジン (商品名: ノバミン) 、メトクロロプラミドを使用しても良い。いずれも CYP3A4 によって代謝されるので、常用量よりも多く使用する必要があるかもしれない。下痢についてはロペラミド、重度の場合はアヘンチンキ(opium tincture) を使用しても良い。ミトタン使用中の消化器症状については、副腎不全を見落とさないことが重要である。副腎不全による消化器症状であれば、ヒドロコルチゾンを増量すれば改善する。
神経症状としては精神機能低下 (mental slowing) 、運動失調、嚥下障害、強い眠気、無気力がある。ミトタンの使用経験が浅い医師はミトタンの副作用としての神経症状を脳卒中と勘違いすることもある。神経症状はミトタンの血中濃度が高い場合に出現し、ふつう 20 mg/L 未満では出現しない。神経症状が悪化する場合や認容できない場合は減薬や 1-4ヶ月の休薬が必要になる場合もある。神経症状は減薬や休薬の最も多い原因である。
生化学検査の異常も認めるが、多くは軽度で、減薬·休薬が必要になることはほとんどない。ミトタンはほとんど常に肝胆道系酵素とコレステロールの濃度を上昇させる。アルカリフォスファターゼやγ-グルタミルトランスフェラーゼは高値になり、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼやアラニン網のトランスフェラーゼも軽度高値となる。しかし、臨床的に問題となることは少なく、通常ミトタンの減薬·休薬が必要になることはない。AST, ALT が基準値上限の 3倍以上になる場合は、ミトタンを休薬しミトタンによる薬剤性肝障害や他の肝障害の原因がないか確認するべきである。
高コレステロール血症についてはスタチンでよくコントロールされる。プラバスタチンなど、CYP3A4 で代謝されないスタチンが好まれる。
ミトタンによる副腎不全およびコルチゾールの生物学的利用能 (bioavailability) 低下については以下の 3つの機序がある。i) CYP11B1 および CYP11A1 におけるステロイドホルモン合成経路の阻害、ii) CYP3A4 の誘導によるコルチゾールの不活性化 (6β-水酸化) 、iii) コルチゾール結合蛋白 (cortisol binding globlin: CBG) の誘導。
ミトタンを投与すると副腎皮質機能低下は必発なのであらかじめコルチゾール補充を開始しておく。ミトタンを投与する全ての患者では最低でもヒドロコルチゾン 30-40 mg/day で補充を開始する。ミトタン投与下では、コルチゾールの代謝が亢進するので生理量を越えるコルチゾール補充 (最大 100 mg/day) が必要である。コルチゾールの用量は臨床所見と早朝のコルチゾールおよび ACTH、尿中遊離コルチゾールに基づいて調整する。しかし、CBG の発現誘導とコルチゾールの代謝亢進のために血漿コルチゾールも尿中遊離コルチゾールもあまり当てにはならない。ミトタン投与を終了した後も CYP3A4 の発現亢進とミトタンの濃度は数ヵ月間に渡って維持される。そのため、ミトタン終了後も副腎機能低下ではないと確信が得られるまではヒドロコルチゾン補充を続けるべきである。
時に、ミトタンはミネラルコルチコイドの合成にも影響を与えうる。低血圧や症候性の起立性低血圧、高カリウム血症を認める場合はフルドロコルチゾン補充を検討するべきである。ふつうはフルドロコンチゾン 0.05-0.2 mg/day で十分で、レニン活性が基準値範囲内になるように調整する。
男性患者では、ミトタン投与後に性腺機能低下症に対してホルモン治療が必要になることが多い。ミトタンは性ホルモン結合グロブリン (sex-hormone binding globulin: SHBG) の発現を誘導し、総テストステロン濃度を上昇させる一方で、遊離テストストロンの濃度を低下させる。また、ミトタンは 5α-レダクターゼの活性を阻害することにより、性ホルモンの合成も阻害する。おそらく、ミトタンによるSHBG の発現誘導と 5α-レダクターゼの活性阻害により、男性では女性化乳房 (gynecomastia) を認めることがある。ゴナドトロピンには変化はない。性腺機能低下症を認める場合はテストステロン補充が推奨される。
ミトタン投与中に、甲状腺刺激ホルモンと free T3 は正常だが、free T4 は低値になることがある。ミトタンは甲状腺ホルモンの測定には影響しないので、アーティファクトではない。この現象の解釈のひとつは部分的に中枢性甲状腺機能低下症が起こっているというものである。甲状腺機能低下による症状がある場合にはレボチロキシン補充を検討する。
ミトタンは肝臓と腸管のミクロソームに局在する薬剤代謝酵素である CYP3A4 の発現を強力に誘導する。CYP3A4 で代謝される薬剤としては、スタチン、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ワーファリンやいくつかの抗菌薬がある。白金製剤やドキソルビシン、エトポシドも CYP3A4 で代謝される。ミトタンの血中濃度は治療終了から 1年後まで維持され、CYP3A4 の発現亢進も同じ期間続く。
ACC の女性患者の半数以上は妊娠可能な年齢である。ミトタンの胎児への影響についてはよく分かっていないが、著者らはミトタン投与中は避妊を勧めている。
15. 化学療法
ACC の標準化学療法を決めるために行った第 III 相臨床試験 FIRM-ACT (First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment) では最も有望な二つのレジメン (EDPM: etoposide, doxorubicin, cislatin, mitotane V.S. streptozotocin, mitotane) の効果を比較した。その結果、化学療法の有効性が確認され、EDPM の方が streptozotocin, mitotane よりも優れることが確認された。
奏効率は安定 (stable disease) も含めると、EDPM で 50%、streptozotocin, mitotane で20% だった。しかし、無増悪生存期間 (progression free survival) の中央値は EDPM で5ヶ月 、streptozotocin, mitotane で 2ヶ月と短い。
分子標的薬については今のところ有望と言えるものはない。
16. ホルモン産生過剰に対する治療
ホルモン産生過剰による害を抑える目的で、ステロイドホルモン合成経路の阻害薬が使用される。ミトタンとミフェプリストン以外の薬は多くの国では適応外処方として使用される。骨粗鬆症や高血糖、高血圧に対する治療も行うべきである。
ステロイドホルモン合成経路の阻害剤を使用している際には副腎皮質機能低下症に注意する。発熱、外傷、手術など身体にストレスがかかる場合は副腎皮質機能低下症として対応する。
ミトタンは副腎皮質を破壊すると同時に CYP11A1 や CYP11B1 の活性を阻害するので、ステロイドホルモン産生をいくらか抑制することがある。メチラポンとケトコナゾールは糖質コルチコイドの過剰産生を抑制する目的でよく使われる。
ケトコナゾールは CYP17A1 と CYP11A1 を阻害し、CYP11B1 を部分的に阻害する。200 mg 1日2回で開始し、最大 1200 mg/日まで増量できる。ケトコナゾール投与中は肝酵素上昇に注意する。ケトコナゾールはいくつかの肝臓における薬物代謝酵素 (CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2) の活性を阻害するので、薬剤相互作用に注意が必要である。
メチラポンは CYP11B1 の活性を阻害する。250 mg 1日2回で開始し、250 mg ずつ最大 2-3 g/日まで増量できる。
CYP11B1 の活性を阻害するので、副腎アンドロゲンの相対的上昇が起こり得る。
ミフェプリストンは糖質コルチコイド受容体拮抗薬である。300 mg/日で開始し、最大 1200 mg/日まで増量できる。ミフェプロストン投与中に副腎皮質機能低下症になることは稀である。頻度の多い副作用としては高血圧と低カリウム血症がある。これは非常に高い濃度のコルチゾールがミネラルコルチコイド受容体に結合するためである。これについてはスピロノラクトンやエプレレノンで治療できる。
スピロノラクトンは女性におけるアンドロゲン産生腫瘍やミネラルコルチコイド産生腫瘍の治療に用いることができる。その場合は 200-400 mg/日が必要になることがある。
稀だが男性で女性化乳房を認める場合は、アロマターゼ阻害薬 (アナストロゾールやレトロゾール)やエストロゲン受容体拮抗薬 (タモキシフェン、ラロキシフェン) を使用しても良い。
17. 放射線治療
ACC の局所再発は多いので術後放射線療法は重要な臨床的価値がある可能性がある。しかし、ACC に対して放射線療法は有効でないという質の低い小規模な観察研究のために欧米においては術後放射線は 1割弱しか行われていない。今後、ACC に対する術後放射線療法の効果は臨床試験で検討されなければならない。
18. 術後フォロー
経験的には手術後最初の 2-3年は 3か月毎のフォローアップを行うべきである。再発がなければフォロー間隔を 6ヶ月毎に延長し、5年間はフォローする。
手術から5年以降でも再発することはあるが稀である。著者らの経験では、治癒切除できた症例で手術後5年以降で再発したのは 3%未満である。
診察時は再発とホルモン過剰産生の徴候がないかを確認するために身体診察と問診を行う。また胸腹骨盤部の画像検査を行う。画像検査で病変を認める場合は FDG-PET を検討する。血液検査では、腫瘍マーカーとしてステロイドホルモンを測定する。将来的にはステロイドのプロフィール測定でステロイドホルモンの中間体や代謝産物のわずかな変化で再発を予測することが可能になるかもしれない。ミトタン投与中はミトタンの副作用にも注意する。
ステロイドホルモン過剰産生に対する治療薬
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963263/table/T12/?report=objectonly
副腎皮質癌の造影 CT 所見、腫瘍内部に石灰化を認める。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963263/figure/F5/?report=objectonly
骨髄脂肪腫の CT 所見、低吸収の腫瘤で内部に石灰化をともなう。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963263/figure/F5/?report=objectonly
副腎皮質癌の初期評価(ルーチンと追加評価項目)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963263/table/T3/?report=objectonly
ステロイドホルモンの合成経路と阻害剤の作用点
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963263/figure/F2/?report=objectonly
リー･フラウメニ症候群
https://www.nanbyou.or.jp/entry/2243
ベックウィズ･ウィーデマン症候群
https://www.nanbyou.or.jp/entry/2404
リンチ症候群
http://jsht.umin.jp/hp/msihnpcc.html
元論文
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3963263/
抗癌剤以外の薬剤による好中球減少症についての総説
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2017; 8: 187-193
抗癌剤以外の薬剤による好中球減少症 (non-chemotherapy idiosyncratic drug-induced neutropenia: IDIN) は比較的稀だが致死的で、特異的な体質の人に起こる。罹患率は 2.4-15.4 /100万人·年だと報告されている。
最初に原因薬剤に曝露されてから数週間～数ヵ月後に発症し、死亡率は最大で 5%である。IDIN の原因薬物として多いのは、メタミゾール、クロザピン、サラファサラジン、チアマゾール、カルビマゾール、アトキシシリン、サルファメトキサゾール/トリメトプリム、チクロピジン、バルガンシクロビル (ガンシクロビルのプロドラッグ、商品名はバリキサ) である。
特異体質の人で発症すること、マウスモデルが存在しないこと、診断的な検査がないこと、発症頻度が低いことが病態生理解明のための研究を難しくしている。薬剤に特異的な抗体による好中球の破壊や薬剤によって誘導される自己抗体の関与が示唆されているが、エビデンスには乏しい。好中球障害活性をもつ薬剤に対する抗体の検査は煩雑で感度も低いのでほとんど行われない。
患者はしばしば急性の経過で好中球数 500 /μL 未満に低下し、発熱、悪寒、喉の痛み、関節痛や筋痛を認める。診断は容易ではないが、即座に疑えることは極めて重要である。治療が遅れれば、死亡率が上昇するからである。
好中球数 1500 /μL 未満は好中球減少症 (neutropenia) といい、500 /μL 未満は重度の好中球減少症あるいは無顆粒球症 (agranulocytosis) という。好中球数 100 /μL 未満になると感染による合併症および死亡の危険が高くなる。
好中球減少症の原因 (リンク参照) はたくさんあるので、原因を特定するのは非常に難しい。好中球減少症の原因としては多くはないが、原因不明の好中球減少症を見たときには薬剤性を疑う必要がある。
1. 罹患率と死亡率
IDIN は好中球減少症全体 (好中球数 1500 /μL 未満) の原因としては多くはないが、重度の好中球減少症 (好中球数 500 /μL 未満) の原因の 2/3～3/4 を占める。IDIN の罹患率は報告によって異なるが、2.4-15.4 /100万人·年の範囲にある。IDIN 発症の危険因子としては高齢とポリファーマシーがある。
IDIN の死亡率は現在では 5%未満だと報告されている。これは 20年前の報告と比べると大分低い。20年前には死亡率は 20%だった。死亡率が低下した原因は、患者と医師が IDIN のリスクがある薬剤について知るようになり、早期発見と早期治療が可能になったからかもしれない。
死亡率は年齢とともに上昇する。また好中球数 100 /μL 未満では死亡率が高い。
2. 原因薬剤
最近のドイツで行われた大規模かつ長期間 (10年間) の疫学研究 FAKOS (Berlin Case Control Survailance Study) では 63件の薬剤性らしい無顆粒球症の症例が報告されている。このうち原因薬剤として特に頻度が多かったのは、メタミゾール (n =10)、クロザピン (n=6)、サルファサラジン (n=5)、チアマゾール (n=5) だった。最近の IDIN 203例を検討した研究では、原因薬剤のトップ5 はカルビマゾール (n=28) 、アモキシシリン (n=22)、サルファメトキサゾール/トリメトプリム (n=19)、チクロピジン (n=10)、バルガンシクロビル (n=9) だった。
プロピルチオウラシルなどの抗甲状腺薬による IDIN の発症頻度は 0.2-0.5%だと報告されている。また、非定型向精神薬のクロザピンによる IDIN の発症頻度は 1%だと報告されている。
日本での報告では、抗甲状腺薬 (96%がメチマゾール) による IDIN 754例のうち、24例 (3%) が死亡した。IDIN は典型的にはには抗甲状腺薬投与開始から 3ヶ月以内に発症するが、投与開始から 5日で発症した例や 10年後に発症した例の報告もある。病態生理には薬剤依存性の抗体および抗好中球抗体が関与するのではないかと言われている。
クロザピンは非定型向精神薬であり、標準治療に反応しない統合失調症の治療に用いられる。クロザピンはおそらく最も IDIN を発症しやすい薬剤である。クロザピンで治療されている患者の最大 1%が IDIN を発症する。IDIN は服用開始から 3ヶ月以内に発症することが多い。白血球数をモニターすると致死性の無顆粒球症の発症率は 0.03%まで低下する。クロザピンによる IDIN の発症機序としては、1. 反応性のニトレニウムイオンの代謝のために ATP が消費され、好中球のアポトーシスが起こるため、2. クロザピンの代謝産物によりインフラマソームが活性化するためなどが考えられている。
3. 病態生理
IDIN の病態生理については、おもにハプテン仮説(hapten hypothesis) と危険シグナル仮説 (danger signal hypmthesis) によって説明されている。
ハプテンは 5000 Da 未満の小分子で、それ自体では免疫原性はないが、蛋白質などの大きな分子と結合することで免疫反応を引き起こし得るものと定義される。IDIN においては、薬剤がハプテンとして好中球の細胞表面にある糖蛋白に結合すると考えられている。このとき薬剤に対する抗体が薬剤と糖蛋白の複合体に結合すると、好中球が破壊される。
ハプテンは蛋白質などの担体に強固に (ふつうは共有結合で) 結合する必要がある。薬物は主に肝臓で水溶性の分子に代謝され、尿から排泄される。大部分の薬剤は肝細胞で代謝されるが、一部の薬剤は好中球で代謝されることが分かってきた。好中球のミエロペルオキシダーゼなどの酵素のはたらきにより生じた反応性の代謝産物は好中球細胞表面の蛋白質と共有結合し、ハプテンとして免疫反応を惹起し得る (リンク参照)。
ハプテンが結合した顆粒球の蛋白質は抗原提示細胞から主要組織適合遺伝子複合体 (major histocompatibility complex: MHC) を介してヘルパー T細胞に提示される (シグナル1)。
免疫反応を起こすためにはシグナル1 だけでは不十分で、障害された細胞から発せられた危険シグナル (danger signal) によって抗原提示細胞が活性化される必要がある。活性化された抗原提示細胞は MHC による抗原提示と同時に、共刺激分子である B7 を介して提示された抗原は排除する必要がある危険なものであることを伝える (シグナル2) 。抗原提示細胞上に発現した B7 はヘルパー T 細胞上の CD28 と結合し、ヘルパー T細胞を活性化させ、免疫反応を誘導する。
熱ショック蛋白質 (heat shock protein) やヒアルロン酸フラグメントなどの内因性の分子は抗原提示細胞上に発現した Toll 様受容体 (Toll like receptor) などのパターン認識受容体に結合し、危険シグナルを伝える。
しかし、IDIN の病態生理においてどのようにして危険シグナルが生じるのかはよく分かっていない。併存疾患によって危険シグナルが生じる可能性は考えられる。実際、開胸手術や特定のウイルス感染では IDIN のリスクが増加する。他に反応性の薬剤の代謝産物に曝露された好中球が危険シグナルを発している可能性も理論的にはあり得る。さらに、反応性の薬剤代謝産物がインフラマソームを活性化した結果、危険シグナルが生じる可能性もあり得る。
4. 検査
IDIN の病態生理には薬剤依存性の好中球に対する抗体が関与すると考えられているが、抗体検査はほとんど行われない。その理由のひとつは、好中球は長時間保存することができないので、検査のために大量の新鮮な血液が必要になるからである。また、抗体検査の感度は低い。
5. 診断と治療
IDIN の患者はしばしば無症状であり、早期診断は難しい。そのため、既に感染を起こして激しい喉の痛みと発熱で受診することが多い。
IDIN の治療で最も重要なのは被疑薬の中止である。感染予防を徹底し、感染が疑われる場合は抗菌薬治療を行う。好中球数が正常化するまでに平均して 9日間 (最長で 24日間) がかかる。好中球数正常化までに時間がかかる場合は、顆粒球コロニー形成刺激因子 (granulocyte-colony stimulating factor: G-CSF) の投与を検討することもある。重症の好中球減少症に対して G-CSF を投与することについては一致した見解はない。G-CSF を投与した場合、好中球正常化までの期間は 1日だけ短縮 (9日→8日)する。G-CSF の効果を検討したランダム化試験は1件しかないが、G-CSF 投与の利益は示せていない。しかし、好中球数 100 /μL 未満の場合には感染と死亡のリスクが高いので、著者らは G-CSF 300 μg/日を皮下注射すべきだとしている。
ハプテン仮説·危険シグナル
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6142577/figure/F1/?report=objectonly
好中球減少症の原因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6142577/table/T1/?report=objectonly
元論文
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29222255/
デスクワーク30分毎に 3分間の軽いレジスタンス運動を行うと血糖コントロールが改善する
Diabetes Care 2016; 39: 964-972
軽いレジスタンス運動とは具体的にはハーフスクワットやカーフレイズなど。
ハーフスクワットもカーフレイズも家事の合間や通勤時間にも手軽にできるので、まず医師自身がやってみるのがおすすめ(自分もやっている方が説得力がある)。
ハーフスクワットは大腿四頭筋、カーフレイズは下腿三頭筋を鍛える効果があるので、大腿四頭筋や下腿三頭筋を触診してから指導すると、動機付けしやすいかもしれない。
カーフレイズ
https://www.shopjapan.co.jp/diet_labo/training/article_007/
ハーフスクワット
https://t-balance-gym.com/fcul/half-squat/
元論文
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27208318/