2022/01/31

ネフローゼ症候群における脂質異常症についての総説

Nat Rev Nephrol 2018; 14: 57-70

ネフローゼ症候群は有病率が高く、治療は進歩しているが、今なお管理には未解決の課題がある。ネフローゼ症候群の合併症には動脈硬化性疾患や血栓塞栓症があるが、いずれにも脂質代謝の異常が関与する。

ネフローゼ症候群にともなう脂質異常症には、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、アポリポ蛋白B を含むリポ蛋白すなわち IDL、VLDL の増加、血管内皮、筋肉および脂肪組織に発現しているリポ蛋白リパーゼの活性低下、肝臓のリポ蛋白リパーゼの活性低下、さらに PCSK9 の活性上昇が関与している。さらには、ネフローゼ症候群では未成熟な HDL も認められ、コレステロールの排出低下も関与している。

最近数年で、ネフローゼ症候群にともなう脂質異常症の分子レベルの病態生理についての私たちの理解は飛躍的に進歩した。さらに、ネフローゼ症候群にともなう脂質異常症が腎機能低下、血栓塞栓症、動脈硬化性疾患のリスクを上昇させることが分かってきた。

現時点ではネフローゼ症候群にともなう脂質異常症の治療については明確な指針はなく、さまざまな治療戦略が試みられている。スタチン、フィブラート、ニコチン酸、エゼチミブ、レジン、アフェレーシスはすでに試されていて、今後は 抗 PCSK9 モノクローナル抗体、small inhibitory RNA (siRNA) 、さらにネフローゼ症候群における脂質代謝異常の分子病態生理に基づいた新薬が試されていくだろう。

1. ネフローゼ症候群

ネフローゼ症候群は糸球体足細胞の障害により、蛋白尿、低アルブミン血症、浮腫を来す病態。

ネフローゼ症候群の罹患率は小児では 16/10万人/年で、成人では 3/10万人/年。大多数の患者ではステロイド治療で寛解するが、経過中に小児では 2割、成人では 5割以上でステロイド抵抗性になる。

ネフローゼ症候群の主な合併症としては感染、急性腎障害、血栓塞栓症がある。2015年の研究によると、小児のネフローゼ症候群の入院患者では 5割程度で急性腎障害を合併する。血栓塞栓症は小児ネフローゼ症候群患者の 2.3% に合併するのに対し、成人では 26.7% で合併する。血栓塞栓症は膜性腎症で特に多く、成人では 37%、小児では 25% で合併する。ネフローゼ症候群で血栓塞栓症が多いのは、抗凝固因子が尿から失われ、肝における凝固因子の産生が亢進するからと考えられている。

2. ネフローゼ症候群における脂質異常症

ネフローゼ症候群における脂質異常症の程度は尿蛋白と相関する。ネフローゼ症候群では、VLDL、IDL が上昇し、コレステロールおよび中性脂肪の血中濃度が上昇する。一方、HDL は健常者と変わらない。しかし、HDL が末梢から肝臓にコレステロールを輸送する機能は低下してもしれない(糖尿病性腎症では HDL の機能低下が知られている) 。

ネフローゼ症候群ではまたリポ蛋白の構成や機能も変化している。すなわち、ApoA-I、ApoA-IV、Apo-B、ApoC、ApoE およびApoC-III/ApoC-II 比が上昇している。

ネフローゼ症候群で認められる脂質およびリポ蛋白の上昇は主にクリアランスの低下によるもので、合成の亢進の影響はより小さい。

ネフローゼ症候群における脂質異常症はアルブミン代謝と関連すると信じられてきたが、ラットを用いた動物実験の結果からは脂質異常症の程度は蛋白尿と関連するが、アルブミン合成とは関連しないことが示されている。

ネフローゼ症候群では重度の高中性脂肪血症も認める。これにはアンギオポエチン関連蛋白 4 (ANGPTL4) とそのシアル化の程度が関与しており、新たな治療標的として注目されている。

3. 脂質異常症の病態生理

VLDL は肝で合成された脂肪酸を筋肉および脂肪組織に運ぶ輸送担体である。脂肪酸は末梢の リポ蛋白リパーゼのはたらきで VLDL から放出され、VLDL は IDL に変わる。IDL は LDL 受容体関連蛋白 1 (LRP1) を介したエンドサイトーシスによって肝細胞に取り込まれる。

ネフローゼ症候群では、 LDL および IDL の濃度が上昇している。これは LPL および肝のリパーゼ活性の低下が原因と考えられている。

LPL は血管内皮に発現しているグリコシルファチジルイノシトールアンカー型 HDL 結合蛋白 1 (GPIHBP1) を介して血管内皮に結合している。ネフローゼ症候群では GPIHBP1 の発現が低下している。さらに LPL の活性化因子が尿から喪失するために LPL の活性が低下する。

ネフローゼ症候群では、末梢の LPL 活性の低下に加えて、肝のリパーゼ活性が低下している。これにより、肝における IDL の取り込み低下と高中性脂肪血症が起こる。

さらに、ネフローゼ症候群では血中脂肪酸の濃度上昇により ANGPTL4 の発現が上昇している。ANGPTL4 は LPL の活性を抑制する。

ネフローゼ症候群では、リポ蛋白のクリアランス低下だけでなく、脂肪酸の合成が促進している。一方、脂肪酸の代謝は低下している。

2022/01/30

New England Journal of Medicine の運動失調 (ataxia) についての教育動画。

運動失調があると歩行が不安定になり、歩隔(左右の足の間隔)が広く(wide based gait)なる。特に継ぎ足歩行 (tandem gait) が難しくなる。

ベテランの理学療法士に、膝踵試験では 1. 膝を打つ踵の高さが一定しているか、2. 膝を打つリズムは一定か、3. 踵は足までスムーズに脛に沿わせて動かせるかを左右で比較すると良いと教えて頂いた。

また、下肢の失調の有無を評価ときには、段差に片足ずつ足をかけて片脚ずつ荷重をかけて頂くと分かりやすい、患側または後方に転倒しやすいので後方から支えている必要があると教えて頂いた。

さらに、体幹の失調の有無を評価するときには、まず座っているときに動揺がないかどうかを見て、次に腕を組んで頂いて上肢の支えがなくても動揺しないか、さらに座った状態で下肢を挙上しても動揺しないかを見ると良いと教えて頂いた。

後日、外来で食事の支度をしている時に急に歩きづらくなったとおっしゃる 80歳台の女性を診察した。実際に歩いて頂くと、少し歩隔が広いが歩行時の動揺は明らかではなかった。

段差に片足ずつ足をかけて頂くと、右脚に荷重をかけた時に動揺があった。さらに、膝踵試験を行うと、右は膝を打つときの踵の高さがばらばらで、左はとんとんと一定のリズムで膝を打てるのに対し、右はと、とんとリズムが一定しない、さらに踵は足まで沿わせることができず途中でベッドに落ちてしまった。右下肢に失調があると判断し、画像検査を行うことにした。

結局、小脳梗塞だったが、歩いているところだけを見ると失調があるかどうかは分かりにくかった。

神経診察の技術の習得は座学だけでは難しく、優れた指導者のもとでベッドサイドで直接指導されるのが良いのだなと思った。

2022/01/29

脊髄小脳失調症(spinocerebellar ataxia: SCA) の総説

J Neurol 2019; 266: 533-544

1. 疫学

最近のシステマティックレビューによると、世界全体の SCA の有病率は 3/10万人だが、地域差がある。最も多いサブタイプは SCA3 である。多くの原因遺伝子が同定されているが、欧州のコホート研究によれば半数以上は CAG リピートによる。

2. 臨床症状

SCA の主症状は歩行失調、協調運動障害、眼振/視力障害である。さらに SCA のサブタイプによっては、錐体路症状、錐体外路症状、眼球運動障害、認知機能障害を呈する。

臨床においては、1982年の Harding による常染色体優性遺伝小脳失調症(autosomal dominant cerebellar atxia: ADCA) の分類が有用である。

Harding の ADCA 分類

ADCA I

臨床症状: 小脳失調、錐体路症状、錐体外路症状、筋萎縮

SCA サブタイプ: SCA1-4, 8-10, 12-14, 15, 17-22, 25, 27, 28, 31, 32, 34-37, 38, 42-44, 46, 47, DNMT1, DRLPA

ADCA2

臨床症状: 小脳失調、網膜色素変性

SCA サブタイプ: SCA7

ADCA3

臨床症状: 純粋な小脳失調

SCA サブタイプ: SCA6, 11, 23, 26, 30, 37, 41, 45

いくつかの SCA サブタイプには特徴的な神経所見があり、鑑別に役立つ。たとえば、SCA 12, 15, 17 では、上肢の安静時振戦を認める。SCA14 ではミオクローヌスと作業時のジストニア( task-specific dystonia) を認めるかもしれない。SCA36 は顔舌の線維束性筋収縮と感音性難聴を認める。

数時間から数日間持続する反復性のふらつき、運動性構音障害、回転性めまい、複視を認める場合は反復発作性運動失調症(episodic ataxia: EA) の遺伝子検査を検討する。EA は常染色体優性遺伝の遺伝形式をとる channelopathy で、多くの場合は 20歳未満で発症する。上記の症状以外にも片頭痛、てんかん、ジストニアの発作を認めることがある。EA のうち、KCNA1 または CACNA1A の変異によるものは、特に発症から時間が経つと進行性の運動失調を認めるため、SCA との鑑別が問題になる。

3. 病態生理

SCA 8, 10, 12, 31, 36, 37 は non-coding repeat expansion を認める。この non-coding repeat が転写されると、非常に長い RNA となり転写因子と結合して核内に蓄積する。その結果、遺伝子転写が阻害される。

次世代シークエンシング解析(next-generation sequencing: NGS) が臨床応用されてから、次々と新しい遺伝子変異が見つかっている。診断率も従来のターゲットリシークエンシングパネルでは 17% であるのに対し、エクソン解析では 36%である。

遺伝子変異の発見によって、SCA の病態生理の理解も進んだ。SCA の病態生理は一様ではなく、機能獲得性 toxic RNA、ミトコンドリアの機能異常、イオンチャネルの異常 (channelopaty) 、オートファジーと転写制御の異常があることが分かった。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6373366/

2022/01/28

中枢性塩分喪失症候群 (cerebral salt wasting syndrome: CSWS) の総説

Front Neurosci 2019; 13: 1130

1疾患概念

CSWS と不適合抗利尿ホルモン分泌症候群(syndrome of inappropriate ADH secretion: SIADH) は神経症状をともなう低ナトリウム血症の主要な原因である。

CSWS と SIADH は主な検査所見が同じであるが、治療が異なるので鑑別が重要になる。しかし、CSWS の明確な診断基準はなく、60年にわたってCSWS と SIADH の鑑別は問題となっていた。

SIADH は自由水の貯留が原因で低ナトリウム血症を来す。ADH の過剰分泌または V2 受容体の機能獲得変異で起こる。臨床的には、体液量が正常～増加しており、低張低ナトリウム血症と高張尿、尿ナトリウム高値が特徴で、診断には他の低ナトリウム血症の原因(副腎皮質機能低下症、甲状腺機能低下症)が否定されていることが必要である。

CSWS は 1950 年に Peters らが急性または慢性の中枢神経の障害にともなう低ナトリウム血症の原因として報告された(SIADH の最初の報告は 1957年) が、長らく忘れられていた。1981年にネルソンらが検査所見上は SIADH の診断基準を満たすが、血管内容量が低下している 12症例を報告し、再認識された。

CSWS はナトリウム喪失と血管内容量の低下が特徴的だが、正確な病態生理は不明である。いくつかの病態生理が提案されている。

2. 病態生理

CSWS の病態生理については主にの二つの仮説が提案されている。

ひとつは交感神経機能低下(Bitew et al., 2009) である。これは交感神経の傍糸球体装置への入力が低下すると、レニン･アルドステロンの分泌が低下し、近位尿細管におけるナトリウム、水、尿酸の再吸収が低下するという仮説である。

もうひとつはナトリウム利尿ペプチドの関与(Berendes et al., 1997) である。これは心房性ナトリウムペプチド(atrial natriuretic peptide: ANP) や脳性ナトリウムペプチド(brain natriuretic peptide: BNP) の過剰が尿細管からのナトリウムと水の排泄を促進するという仮説である。

CSWS の診断基準はいくつか提案されているが、統一されていない。病態進行の過程で尿からのナトリウム排泄が増加する所見は CSWS の診断に有用である。

著者らは 2016年に臨床の場で使用できる診断基準を提案した。SIADH との鑑別点は血管内容量の低下で、下記4項目のうち2つ以上を満たすことが CSWS の診断に必要としている。

1. 身体所見上で脱水を示唆する所見を認める、すなわち、低血圧、粘膜の乾燥、頻脈、起立性低血圧、2. 検査所見上で血管内脱水を示唆する、すなわち、ヘマトクリット、アルブミンまたは尿素窒素の上昇、3. 体重減少または in out balance が負、4. 中心静脈圧 6 cm 未満

3. 中枢神経系の疾患と低ナトリウム血症の関係

くも膜下出血、頭部外傷、脳腫瘍、脳梗塞、中枢神経系の感染症、ギランバレー症候群はしばしば低ナトリウム血症をともなうことが知られている。

くも膜下出血の 4-6割には低ナトリウム血症が生じる。特に重症で水頭症を合併する場合、前方循環に動脈瘤がある場合は低ナトリウム血症を来しやすい。くも膜下出血にともなう低ナトリウム血症の 4割 は出血後 3日以内に出現し、3割は一週間以内に出現する。したがって、くも膜下出血から 1週間以内はナトリウムを確認するべきである。低ナトリウム血症の原因は不明で、CSWS が多いとする報告と、SIADH が多いとする報告がある。

頭部外傷(特に脳挫傷と硬膜下血腫) では、3日後から2週間後の間に 5割以下の確率で低ナトリウム血症を来す。特に脳挫傷と急性硬膜下血腫で低ナトリウム血症を認めることが多いと報告されている。

脳梗塞の 1-4割に低ナトリウム血症をともなうと報告されている。特に高齢者に多く、入院から1週間以内に一過性の頭蓋内出血後に起こると報告されている。

内視鏡的経蝶骨洞下垂体手術を行った患者の 22.6% が低ナトリウム血症を来したと報告されている。通常術後 4-10日後に低ナトリウム血症を認める。

髄膜炎も低ナトリウム血症の原因となり得る。特に結核性髄膜炎は低ナトリウム血症をともなうことが多く、4-7割と報告されている。結核性髄膜炎にともなう低ナトリウム血症は CSWS だと言われており、自然軽快しない場合はたいていフルドロコルチゾン投与が行われる。

ダニ媒介脳炎の 4割で低ナトリウム血症をともなうと報告されている。

自己免疫性脳炎の 6割で低ナトリウム血症をともなうと報告されている。IVIG が低ナトリウム血症および神経症状を増悪させる可能性が示唆されている。

ギランバレー症候群の 1-5割で低ナトリウム血症をともなうと報告されている。しかし、IVIG で偽性低ナトリウム血症を来すので、注意が必要である。

54778名のギランバレー症候群の患者を対象とした観察研究では、低ナトリウム血症はギランバレー症候群の重症度と関連しており、退院時転帰の独立した予測因子である (オッズ比 2.07, 95%信頼区間 1.91-2.25, p 0.0001未満) と報告されている。したがって、高リスク(高齢、欠乏性貧血、アルコール多飲、高血圧、IVIG の使用、すべて p 0.0001 未満) では注意深く血清ナトリウムをモニターするべきである。ギランバレー症候群にともなう低ナトリウム血症はギランバレー症候群発症後平均8日で出現すると報告されている。

結核性髄膜炎は細菌性髄膜炎や無菌性髄膜炎よりも低ナトリウム血症をともなうことが多く、 4-7割で低ナトリウム血症を認める。

4. CSWS と SIADH との鑑別

SIADH でも CSWS でも血清尿酸値は低く、FEUA は高値(11%以上、正常: 4-11%) となっている。

しかし、SIADH ではナトリウムを補正すると、FEUA は正常化するが、CSWS では 11%以上のままであると報告されている。

SIADH で低尿酸血症になるのは V1受容体の作用亢進が主な原因であると考えられるが、CSWS で FEUA が高値になる理由は不明である。

2018年に Tobin らが報告したコホート研究では、CSWS または SIADH が疑われる患者に対して、NT-pro BNP 125 pg/mL をカットオフとすると、CSWS 診断についての陽性的中率93.3%は、陰性的中率は87.5%だった。

また、NT-pro BNP は血管内容量の客観的な指標であり、NT-pro BNP 518 pg/mL をカットオフとすると、感度 94.4%、特異度 100% で血管容量低下と正常とを区別することができると報告されている。

一方、Misra ら (2018a) は、結核性髄膜炎および急性脳炎にともなう低ナトリウム血症、特に CSWS では BNP および ANP はナトリウム補正後も持続的に高値だったが、CSWS と SIADH との間で ANP および BNP には有意な差はなかったと報告している。NT-pro BNP は半減期が短く変動が大きい上に、呼吸器疾患や低年齢や高齢では高値となるため、この研究では CSWS と SIADH との鑑別に ANP および BNP は役立たないと結論されている。

結局、CSWS と SIADH との鑑別に ANP および BNP が有用であるかについては意見が一致していない。

5. 治療

CSWS では、低ナトリウム血症と血管内容量の低下を生理食塩水または高張食塩水の輸液で治療する。

治療抵抗性の場合には、鉱質コルチコイドの一種であるフルドロコルチゾン投与が行われる。Misra ら (2018b) は、結核性髄膜炎にともなう中枢性塩分喪失症候群に対するフルドロコルチゾンの効果を検討するためにランダム化比較試験を行った。その結果、フルドロコルチゾン (0.1-0.4 mg/day, 少量から開始) は食塩水輸液のみと比較して早期に血清ナトリウムを正常化できること、6か月後の評価で有害事象が増えないことが示された。同様の結果はくも膜下出血にともなう低ナトリウム血症を対象としたランダム化試験でも示されている。

中等度～重症の SIADH では飲水制限が治療の第一選択とされるが、多くの場合飲水制限だけでは低ナトリウム血症は十分に改善しないし、そもそも飲水制限の実施が難しいこともある。

V2受容体拮抗薬であるトルバプタンは投与後4日目、30日目の血清ナトリウムを安全に上昇させ得ることが示されている。SIADH の治療においてトルバプタンの重要性は疑いないが、高価な薬であることと長期的な安全性が確立していないことがネックである。

そのため、SIADH の治療にトルバプタンを使用する場合は、1. 少量から始めること、2. 飲水制限と同時に行わないこと、3. 開始直後は 4-6時間毎に血清ナトリウムを確認すること(急激に血清ナトリウムが上昇するリスクがあるため)、4. 投与前に肝機能を確認すること(トルバプタンの長期使用により肝障害が出現することがあるため) に注意する必要がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6857451/

2022/01/27

高齢者鉱質コルチコイド反応性低ナトリウム血症 (mineralocorticoid responsive hyponatremia of the elderly: MRHE) の総説

Medicine (Baltimore) 2017; 96: e7154

MRHE は1987年に石川らが初めて報告した高齢者の低ナトリウム血症の原因となる疾患概念。

レニンアンジオテンシンアルドステロン系への反応低下による近位尿細管におけるナトリウムの再吸収が低下するために低ナトリウム血症になると考えられている。血管内容量が低下するため、抗利尿ホルモンが上昇すると考えられており、検査所見上は SIADH と区別がつかない。しかし、MRHE では飲水制限で低ナトリウム血症が悪化することがある。

フルドロコルチゾン(フロリネフ) 0.02-4 mg/日内服で加療すると、2週間以内に低ナトリウム血症が改善すると報告されている。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5502141/