韓国で行われた飲酒量の変化と認知症発症リスクとの関連を検討したコホート研究
JAMA Netw Open 2023; 6: e2254771
重要性
アルコール摂取量の連続的な変化が認知症リスクに及ぼす影響については、これまでほとんど検討されていない。
目的
アルコール摂取量の包括的な変化パターンとあらゆる原因による認知症、アルツハイマー病（Alzheimer disease: AD）、血管性認知症（vascular dementia: VaD）の発症率との関連を調査すること。
背景
現在、世界中で 5,700 万人以上の人々が認知症を患っており、この数は 2050 年までに 1 億 5,200 万人以上に増加すると予想されている。
アルコール摂取は一般的に認知症の潜在的な修正可能な危険因子と考えられているが、文献上の結果は完全に一致しているわけではない。研究期間中のアルコール摂取量の変化と認知症発症との関連を検討した研究は少ない。
Sabia らは、英国における 17 年間のアルコール消費量の推移と認知症リスクとの関連を検討した。著者らは、長期禁酒者、飲酒量が減少した者、長期飲酒量が週 14 単位を超えた者では、長期飲酒量が週 1～14 単位の者と比較して、認知症リスクが増加したと結論している。しかし、この研究では、最初のアルコール摂取量レベル（例えば、軽度、中等度、多量）を考慮した層別解析は行っていない。Mukamal ら は、2 回に分けてアルコール摂取量を調べた。しかし、この研究では、2 回の測定間のアルコール摂取のパターンの変化（例えば、減少または増加）を反映することなく、2 回の測定間のアルコール摂取の平均レベル（例えば、1 週間に 1 杯未満）に従って参加者を単純に分類した。
本研究では、韓国を代表する集団の大規模サンプルを用いて、アルコール摂取の初期量によって層別化したアルコール摂取量の包括的変化パターンと認知症リスクとの関連を評価した。注目すべきは、我々の知る限りでは、各基本アルコール消費レベルにおいて、禁酒者に加えて同レベルの飲酒継続者を参照群として用いたのは本研究が初めてであり、これによりアルコール消費パターンの変化と認知症リスクとの関連についてより包括的な理解が可能となったことである。
研究デザイン
本研究は後方視的コホート研究である。データは韓国の国民健康保険サービスのデータベースから得た。40 歳以上の成人は、2009 年と 2011 年に 2 回の健康診断を受けた。コホートは 2018 年 12 月 31 日まで評価し、統計解析は 2021 年 12 月に行った。
曝露
アルコール摂取レベルは、なし（1 日 0 g）、軽度（1 日 15 g 未満）、中等度（1 日 15～29.9 g）、多量（1 日 30 g 以上）に分類した。2009 年から2011 年までの飲酒量の変化に基づいて、参加者は以下のグループに分類された：非飲酒者、禁酒者、減酒者、持続飲酒者、増酒者。
主要アウトカム
主要アウトカムは、新たに診断された AD、VaD、その他の認知症とした。
結果
参加者 3,933,382 人（平均［標準偏差］年齢55.0［9.6］歳；男性 2,037,948 人［51.8％］）の平均（標準偏差）追跡期間 6.3（0.7）年の間に、あらゆる原因による認知症 100,282例、AD 79,982 例、VaD 11,085 例を認めた。継続的な非飲酒と比較して、継続的な軽度の飲酒（調整ハザード比 [aHR], 0.79；95％CI, 0.77-0.81）および中等度の飲酒（aHR, 0.83；95％CI, 0.79-0.88）は、あらゆる原因による認知症リスクの低下と関連していた。一方、継続的な大量の飲酒は、あらゆる原因による認知症リスクの上昇と関連していた（aHR, 1.08；95％CI, 1.03-1.12）。
表 2. 非飲酒者を参照群とした場合の飲酒量の変化と認知症発症リスクとの関連
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800994#zoi221551t2
持続的な飲酒レベルと比較して、飲酒量を多量レベルから中等度レベルに減らすこと（aHR, 0.92；95％CI, 0.86-0.99）および軽度の飲酒を開始すること（aHR, 0.93；95％CI, 0.90-0.96）は、あらゆる原因による認知症リスクの低下と関連していた。増加者および禁酒者は、持続者と比較してあらゆる原因による認知症のリスクが増加した。AD と VaD の傾向も一貫していた。
表 3. 同程度の飲酒量を継続している場合を参照群とした場合の飲酒量の変化と認知症発症リスクとの関連
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800994#zoi221551t3
考察
この全国規模のコホート研究において、軽度の飲酒を持続している人は非飲酒を持続している人と比較して、あらゆる原因による認知症のリスクが 21％減少し、中等度の飲酒を持続している人は 17％減少したが、多量の飲酒を持続している人は 8％増加した。同レベルの飲酒を継続した人と比較して、摂取量を中等度に減らした多量飲酒者および軽度レベルに飲酒を開始した非飲酒者は、あらゆる原因による認知症および AD のリスク減少を示したが、飲酒量を軽度または中等度レベルから多量レベルに増やした人は、あらゆる原因による認知症および AD のリスク増加を示した。3 回目の検査からの情報を用いたサブグループ解析では、その後の飲酒レベルの変化に関して一貫した所見が示され、この結果の頑健性が支持された。
アルコール摂取とあらゆる原因による認知症リスクとの間には、J 字型または U 字型の関連が観察されたが、これは先行研究の大部分と一致している。最近のメタアナリシスのシステマティックレビューでは、軽度から中等度のアルコール摂取は、あらゆる原因による認知症、AD、VaD の予防効果があることが示されている。軽度から中等度のアルコール摂取の予防効果は、様々なメカニズムに起因すると考えられる。例えば、AD では、先行研究により、軽度から中等度のアルコール摂取の保護効果には、生存促進経路の促進と神経炎症の減少が関与していることが提唱されている。VaD に関しては、先行研究により、軽度から中等度のアルコール摂取は血管系に有益であり、血小板機能や高密度リポ蛋白の血清濃度上昇に有益な影響を及ぼすことが提唱されている。しかし、過度のアルコール摂取は、アルコールの神経毒性作用や栄養欠乏が証明されているように、直接的なメカニズムを通じてさまざまな有害な影響ももたらす。さらに、過度のアルコール摂取は、タウ蓄積の促進やアセチルコリン放出の減少を伴うコリン作動性ニューロンの破壊を通じて、AD の病態を悪化させると考えられている。
われわれの研究では、軽度のアルコール摂取の開始があらゆる原因による認知症および AD のリスク低下と関連することが示されたが、これはわれわれの知る限り、過去の研究では報告されたことがない。軽度から中等度のアルコール摂取は、心血管疾患に対して有益な効果をもたらすことが報告されているが、他の多くのアウトカムに関しては議論が続いている。2015 年から 2020 年までの「アメリカ人のための食生活指針」では、飲酒の開始や飲酒量の増加を推奨していない。さらに、個人の代謝特性（性別、体重、アセトアルデヒド脱水素酵素のタイプ）とアルコールに対する感受性は個々に異なるため、各個人に最適なアルコールレベルを見つけることは困難である。さらに、飲酒はいくつかのライフスタイル要因の指標であり、軽度から中等度の飲酒は社会活動の重要な要素であると考えられている。飲酒パターンの変化の根底にある社会経済的な理由を十分に理解しない限り、今回の結果から結論を導き出すことは困難である。因果関係を十分に立証できるランダム化臨床試験の倫理的限界を考えると、これらの知見を臨床応用する前に、我々の結論をさらに裏付ける追加研究が必要である。
われわれの結果は、いかなるレベルの飲酒であっても、禁酒はあらゆる原因による認知症、AD、VaD の高いリスクと関連していることを示しており、これは以前の報告と一致している。禁酒者に観察された結果は、主にシック・クイッター効果（健康上の問題のために特定の危険な活動をやめる（または減らす）こと）に起因すると疑われている。Sabiaらは、禁酒に伴う認知症の過剰リスクの一部は、心臓代謝性疾患（脳卒中、冠動脈性心疾患、心房細動、心不全、糖尿病）によって説明されることを明らかにした。我々の研究では、禁煙につながる医学的併存疾患や健康上の結果が未捕捉である可能性がある。逆因果の可能性を最小化するために、3 つの評価によるサブグループ解析を行い、1 年のタイムラグを適用したが、病気による禁煙効果は依然として潜在的なバイアスの原因である。
限界
本研究にはいくつかの限界がある。第 1 に、本研究ではアルコール消費量は自己申告制であり、実際のアルコール消費量を過小評価する傾向がある。第 2 に、本研究ではアルコール飲料の種類を考慮していない。第 3 に、本研究の参加者は健診参加者に限定されており、一般集団よりも健康的で健康的なライフスタイルを実践している可能性がある。第 4 に、本研究のモデルは様々な潜在的交絡因子で調整されているが、遺伝的なもの（例えば、APOE）を含む未測定の交絡因子が依然として結果を歪めている可能性がある。第 5 に、アルコール代謝の遺伝的背景や飲酒文化は民族によって異なるため、我々の結果を韓国人以外の民族に適用する場合には注意が必要である。
結論
結論として、我々の解析は、軽度から中等度の飲酒を維持することは認知症リスクの低下と関連し、一方、多量の飲酒を維持することは認知症リスクの上昇と関連することを示している。特に、最初の飲酒量で層別化した解析では、飲酒量を多量から中等量へ減量することと、軽度の飲酒を開始することが、あらゆる原因による認知症および AD のリスク低下と関連していることが示された。
元論文
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800994
