夜間の下肢けいれんに対するビタミン K2 の効果
JAMA Netw Open 2024; 184: 1443-1447
目的
夜間の下肢けいれんの治療においてビタミン K2 がプラセボより優れているかどうかを明らかにする。
背景
成人の約 50～60％が一生のうちに夜間の足けいれん（nocturnal leg cramps）を経験している。しかし、夜間の下肢けいれんの管理に特定の薬物（マグネシウムやカルシウム拮抗薬など）を使用することを支持するエビデンスは限られている。かつて夜間の下肢けいれんの治療に有効であったキニーネは、重篤な副作用のため、現在では推奨されていない。夜間の下肢けいれんに対する治療法は多くあるが確実なエビデンスはなく、プライマリケアにおいてこれらのけいれんに対する治療については効果が不確実なので安全性を優先することが重要である。今回の多施設共同二重盲検無作為化臨床試験では、夜間の下肢けいれんの管理におけるビタミン K2 の有効性と安全性を調査することを目的とした。
デザイン
本試験は多施設二重盲検プラセボ対照ランダム化臨床試験であり、2022 年 9 月から 2023 年 12 月の間に中国で実施された。対象者は、2 週間のスクリーニング期間中に 2 回以上の夜間下肢けいれんのエピソードが記録された 65 歳以上の地域在住者からなるボランティアサンプルであった。研究者らは、広告を通じて地域社会から募集した候補者の病歴および身体的スクリーニングを行い、適格な参加者は、ビタミン K2 またはプラセボを 8 週間投与する群に 1：1 の割合で無作為に割り付けられた。
介入
被験者は、ビタミン K2（menaquinone 7, メナキノン-7）180 μg または同様のプラセボを含むカプセルを 8 週間毎日経口摂取した。試験製品は、同一の包装で、カプセルの外観が一致し、味と重量を共有する同一の賦形剤となるように特注で製造された。
主要アウトカム
主要アウトカムは、ビタミン K2 群とプラセボ群の 1 週間当たりの平均夜間下肢けいれんの回数であった。副次的アウトカムは、筋けいれんの持続時間（分単位）と筋けいれんの重症度（1 から 10 までのアナログスケールによる評価）であった。
結果
参加者 310 名のうち、111 名が除外された。登録された 199 人のうち、108 人（54.3％）が女性で、平均（標準偏差）年齢は 72.3（5.5）歳であった。合計 103 例（51.8％）がビタミン K2 投与群に、96 例（48.2％）がプラセボ群に無作為に割り付けられた。
図 1. 試験参加者の参加状況
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表 1. 試験参加者の試験開始時の背景データ
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ベースラインの 1 週間のけいれん頻度の平均値（標準偏差）は、ビタミン K2 群（2.60 [0.81]）とプラセボ群（2.71 [0.80]）で同等であった。8 週間の介入期間中、ビタミン K2 群では 1 週間のけいれん頻度の平均値（標準偏差）が 0.96（1.41）に減少した。一方、プラセボ群では平均（標準偏差）週間けいれん頻度は 3.63（2.20）を維持した。群間差は統計学的に有意であった（差、-2.67；95％CI, -2.86～-2.49；P＜0.001）。
図 2. 試験期間中のビタミン K2 投与群およびプラセボ群の夜間下肢けいれんの頻度
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ビタミン K2 群では、プラセボ群（-1.24 [1.16] 点）と比較して、夜間下肢けいれん重症度の平均値（標準偏差）が有意に減少した（-2.55 [2.12] 点）。ビタミン K2 群はプラセボ群（-0.32 [0.78] 分）に比べ、夜間下肢けいれんの持続時間の平均（標準偏差）減少（-0.90 [0.88] 分）が顕著であった。ビタミンK2の使用に関連した有害事象は確認されなかった。
表 2. 試験のアウトカム
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考察
夜間下肢けいれんはよくある夜間障害であるが、正確な病態生理が不明確であるため、その管理は非常に困難である。一般に夜間下肢けいれんは良性であることから、治療法は有効かつ安全である必要があり、医原性障害のリスクを最小限に抑えなければならない。したがって、夜間の下肢けいれんに対する安全で効果的な治療法を探索することは重要である。この多施設共同プラセボ対照無作為化臨床試験は、夜間下肢けいれんの管理におけるビタミン K2 補充の有効性と安全性を評価することを目的とした。この研究は、血液透析に関連した筋けいれんの緩和におけるビタミン K2 の有効性を明らかにした我々の以前の研究に基づいている。われわれの知る限り、これは夜間下肢けいれんの治療に特化したビタミン K2 の使用を検討した最初の研究である。その結果、ビタミン K2 を毎日補充することで、夜間下肢けいれんに罹患した高齢者の筋けいれんが緩和され、頻度の減少、持続時間の短縮、強度の弱化が認められた。特に、けいれんの頻度は、ビタミン K2 を投与した最初の週から、プラセボ群と比較して有意に減少した。
ビタミン K2 はカルボキシル化に関与する脂溶性ビタミンであり、いくつかのビタミン K 依存性タンパク質を活性化する。凝固における役割に加えて、ビタミン K 依存性蛋白質は血管石灰化および骨粗鬆症の生理学に関与している。ビタミン K が骨および心臓血管の健康に寄与するメカニズムに関する研究が数多くあるにもかかわらず、ビタミン K が筋肉にどのように影響するかについての理解は、依然として乏しい。これまでの臨床研究では、ビタミン K トリガーポイント注射が原発性月経困難症患者の月経痛を緩和することが示されている。In vitro の研究により、ビタミン K の筋収縮抑制作用のメカニズムの可能性が示された。ビタミン K は、細胞外液からのカルシウム摂取を阻害することによって子宮筋膜の弛緩を引き起こすが、この作用は電位依存性カルシウムチャネルをブロックすることによって媒介され、その結果、筋肉細胞内の細胞内カルシウムレベルが減衰する。
ビタミン K2 が安全なサプリメントであることはよく証明されており、健康なヒトにおいては副作用を認めないことから、世界保健機関（World Health Organization）と国連食糧農業機関 (Food and Agriculture Organization of the United Nations) はビタミン K2 の耐容上限摂取量を設定していない。ビタミン K2 は、高齢者に広く処方されているワルファリン (warfarin) の抗凝固効果を低下させる可能性があることに注意することが重要である。したがって、ビタミン K2 はワルファリン治療を受けている患者には推奨されない。
限界
この研究には限界がある。夜間筋けいれんは、睡眠関連下肢けいれん (sleep-related leg cramping) としても知られ、けいれんに伴う不快感のために睡眠の質を損なう。ビタミン K2 がけいれんを緩和し、睡眠の質を向上させる可能性については、大きな研究関心を集めている。しかし、この研究では生活の質や睡眠については調査していない。高齢者の日常生活と睡眠の質に関する質問票を含めることは、研究プロトコールの遵守を損なう可能性があることを考慮し、QOL と睡眠のアウトカムは本試験プロトコールでは扱わなかった。ビタミン K2 が夜間下肢けいれん患者の QOL と睡眠に及ぼす影響を明らかにするためには、今後の研究が必要である。
本研究のもう 1 つの限界は、参加者全員が地域居住者であり、夜間下肢けいれんが比較的軽度であったことである。夜間下肢けいれんの平均発生頻度は週 2.6～2.7 回で、重症度の平均は 1～10 段階で 3.3～3.6 と低く、平均持続時間は 1.15～1.3 分であった。われわれの以前の研究では、ビタミン K2 は血液透析に関連したより重篤なけいれん症状を効果的に軽減することがわかったが、より顕著な症状を有する他の集団においてもビタミン K2 が有効性を示すかどうかを確認するためにはさらなる研究が必要である。
結論
この無作為臨床試験では、ビタミン K2 の補充が高齢者集団における夜間下肢けいれんの頻度、強度、期間を有意に減少させ、安全性も良好であることが示された。ビタミン K2 の安全性プロファイルから、夜間下肢けいれん患者におけるけいれん管理の有効性、QOL および睡眠への影響を確認するための臨床試験が望まれる。
元論文
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2825457?guestAccessKey=e9b4058f-8faa-4ef3-9114-6e8499bdd631&utm_source=silverchair&utm_campaign=jamainternalmedicine&utm_content=most-viewed-2024&cmp=1&utm_medium=email
