コリーン・フーバーさんのレビューを続けます。今まで、脂質ナノ粒子（LNP）は抗体と結合しない限りBBBを通過できないと考えられていたが、mRNAを脂質ナノ粒子（LNP）にパッケージ化すると脳内に蓄積して脳細胞に取り込まれることを解説してきました。では、シャペロン化されていない自由に動くスパイクタンパク質が、どのようにBBBを通過して脳に到達できることも明らかになってきています。
Brain Injuries After COVID Vaccination
HEALTH VIEWPOINTS
Colleen Huber
【ここでは、シャペロン化されていない自由に動くスパイクタンパク質が、どのようにBBBを通過するかを説明します：
そのスパイクタンパク質の一部は循環器中を移動しており、必然的に血液脳関門に到着する。[23］つまり、神経細胞の膜を通過するLNPとは異なり、スパイクは、体の他の部分でそうであるように、脳と血液の界面にたまたま多く存在するACE-2受容体を経由して、血液脳関門に接近します。[24］このルートで、スパイクタンパク質のS-1は、マウスで簡単にBBBを通過した［25］。
しかし、スパイクタンパク質は様々な点で毒性があります。スパイクタンパク質の各サブユニットは、BBBの機能不全的な漏出を引き起こすことが判明した。スパイクタンパク質の曝露から2時間以内に、バリア透過性が見られた。[26］また、スパイクタンパクはBBBの毛細血管内皮細胞で容易に取り込まれ、スパイクタンパクの脳への侵入に対してそのバリアも開かれることが判明した。[27]
つまり、先に到着したスパイクタンパク質が、後から到着したスパイクが脳に入るための門を広げてしまうという、不幸なフィードバックループがあるのです。Rho-A分子は、このようなタイトジャンクションを引き離すメカニズムに役立っているようだ。[28]
さらに、Seneffらによって、迷走神経を経由してmRNAを含むLNPが脳へ移動し、脳へ到達する経路も提案されている。[29]
つまりいろいろな経路でスパイクタンパクが脳に侵入することが実験的にも確かめられているのです。
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[23] G Nuovo, C Magro, et al. Endothelial cell damage is the central part of COVID-19 and a mouse model induced by injection of the S1 subunit of the spike protein. Apr 2021. Ann Diagn Pathol. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7758180/
SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質の全長 S1 サブユニットのみが、感染性ウイルスなしで、同種の補体活性化パターンを有するマウスで全身性微小内皮細胞損傷を誘発し、増加したことを示しています。
[24] R Chen, K Wang, et al. The spatial and cell-type distribution of SARS-CoV-2 receptor ACE2 in the human and mouse brains. 2020. Front Neurol. 11 (573095). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7855591/
（1) ACE2 の発現は、ヒトのいくつかの特定の脳領域で比較的高かった。
（2) ACE2 の発現は、主にヒト中側頭回および後帯状皮質の多くのニューロン (興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの両方) に位置していましたが、ヒト PFC では検出できず、ヒト海馬では非常に低かった。
（3）空間分布のための嗅球領域および細胞型分布分析のための周皮細胞および内皮細胞におけるAce2の追加の発現を除いて、マウス脳におけるAce2の主な分布マップはヒトのものと類似していた。
[25] E Rhea, A Logsdon, et al. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice. Mar 2021. Nat Neurosci. 24 (3) 368-378. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8793077/
I-S1 が、少なくとも静脈内注射された場合に、マウス BBB を容易に通過することを示しています。I-S1 は、調べた 11 の脳領域すべてに取り込まれました。I-S1 の脳へのそのような広範囲の侵入は、脳炎、呼吸困難、および嗅覚障害などの S1 および/または SARS-CoV-2 の多様な影響を説明することができます。S1 は、最初に細胞表面受容体に結合する SARS-CoV-2 タンパク質であり、ウイルスの内在化の段階を設定します。BBB を通過する輸送に関して、ウイルス結合タンパク質は多くの場合、ウイルス自体と同様に振る舞います。
[26] T Buzhdygan, B DeOre, et al. The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood-brain barrier. Dec 2020. Neurobiol Dis. 146 (105131). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7547916/
SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヒト血液脳関門の 2D 静的および 3D マイクロ流体 in-vitro モデルでバリア機能を変化させる
S1 が人間の BBB の高度な 3D マイクロ流体モデルでバリアの完全性の喪失を促進するというデモンストレーションです。提供された証拠は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質が BBB 機能の変化した状態に寄与する可能性がある脳内皮細胞の炎症誘発性反応を引き起こすことを示唆しています。
[27] E Kim, M Jeon, et al. Spike proteins of SARS-CoV-2 induce pathological changes in molecular delivery and metabolic function in the brain endothelial cells. Oct 2021. Viruses. 13 (10). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8538996/
SARS-CoV-2 のスパイクタンパク質は、脳内皮細胞の分子送達と代謝機能に病理学的変化を誘発する
脳 EC の正常な機能の破壊におけるスパイクタンパク質の病理学的役割に焦点を当てています。さまざまな種類のスパイクタンパク質 (S1 および Trimer) が脳の EC に取り込まれ、分子の送達の変化を媒介できることを観察しました。さらに、これらのタンパク質は、ミトコンドリアの機能的欠陥を誘発する可能性があり、脳の EC の機能に関連している可能性があります。蓄積された証拠は、SARS-CoV2 感染がその後の神経学的徴候を誘発する可能性があることを示唆しています。
[28] B DeOre, K Tran, et al. SARS-CoV-2 spike protein disrupts blood-brain barrier integrity via Rho-A activation. Oct 2021. J Neuroimmune Pharmacol. 16 (4). 722-728. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8536479/
SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、RhoA 活性化を介して血液脳関門の完全性を混乱させる
SARS-CoV-2 スパイクタンパク質がバリアの完全性に及ぼす影響の根底にあるメカニズムに関する予備的な洞察を提供し、RhoA がスパイクによるバリア破壊の重要なメディエーターであることを特定しています。
