2022/01/04

10. インスリン

1. 基本事項

・インスリンの作用は臓器によって異なる。①筋および脂肪においてはブドウ糖の取り込み促進、②肝においては糖産生（糖新生＋グリコーゲン分解）の抑制、③脂肪においては脂肪分解を抑制し、脂肪合成を促進する。

・①のブトウ糖の取り込み促進は、インスリン反応性輸送担体である GLUT-4 の細胞膜へのトランスロケーションによる。GLUT4
トランスロケーションによる糖の取り込み促進は早い反応で数分以内に起こる。

・②の肝における糖産生の抑制は、セリンスレオニンキナーゼであるAKT2 の活性化によって調節されている。AKT2 はグリコーゲン合成酵素を活性化することでグリコーゲン合成を促進する。AKT2 はまた核内転写因子の FoxO1 を不活性化することによって糖新生の key enzyme (G6Pase, PEPCK) の発現を抑制する。酵素量が減少するまでに時間がかかるので、糖新生の抑制には数日かかる。メトホルミンの薬理作用は AMPK を介しているのでシグナル伝達経路は異なるが、「糖新生の key enzyme の発現抑制」という作用は共通している。

・③の脂肪分解の抑制は糖尿病ケトアシドーシスの病態生理に関わる。白色脂肪細胞では、グルカゴン、カテコラミンの作用により脂肪分解（中性脂肪→遊離脂肪酸）が起こる。一方、インスリンは脂肪分解を強力に抑制する。脂肪分解はインスリンの基礎分泌で十分抑制されるが、インスリン作用が極端に低下する場合には脂肪分解が促進される。その結果、遊離脂肪酸の血中濃度が上昇し、過剰な遊離脂肪酸は肝においてケトン体合成に利用される。有機酸であるケトン体（ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸）が血中に蓄積すると、アシドーシスを来たす。

・インスリンは分泌顆粒では安定な6量体として存在する。分泌後は6量体から活性のある単量体へと解離する。


2．インスリン製剤

・ヒトインスリンと同じアミノ酸配列を持つものをインスリン製剤、アミノ酸配列が改変されているものをインスリンアナログ製剤という。

・インスリン製剤としては、レギュラーインスリンとも呼ばれる速効型インスリンと、レギュラーインスリンを硫酸プロタミン添加によって結晶化させた中間型インスリンがある。

・速効型インスリンは、かつてはボーラスインスリンとして使用されていたが、食事の30分前に皮下注射する必要があった。超速効型インスリン登場後はボーラスインスリンとして使用する機会は減ったが、高血糖が持続する経腸栄養やステロイド投与時、脂肪を多く含む食事を摂る際のボーラスインスリンとしては利用価値がある。

・レギュラーインスリン（ヒューマリンR）は皮下注射以外にも輸液混注やインスリン持続静注にも利用できる。

・中間インスリンは作用時間が18-24時間であり、基礎インスリンとして使用するためには1日2回皮下注射する必要がある。また注射前には撹拌混和する必要がある。持効型インスリンの登場により基礎インスリンとして使用する機会は減った。

・インスリンアナログ製剤としては、超速効型インスリンと持効型インスリンがある。いずれもアミノ酸配列の改変によってインスリン6量体から単量体に解離する早さを変更したものである。


3．インスリンポンプ

・インスリンを体外の小型ポンプから皮下の留置針により持続的に注入するインスリン投与法を持続的皮下インスリン療法(continuous subcutaneous insulin infusion: CSII，通称: インスリンポンプ)という。

・機種によるが、基礎インスリン注入量を30分毎に0.05単位刻みで調整できる。

・CGM (持続グルコースモニター)の計測値をもとに数理アルゴリズムによってインスリン注入量を自動調整する closed loop system の開発が進んでいる。