アルツハイマー病研究は約100年前に始まりました。当初は、臨床医学や古典的病理学による「現象論」でした。その後、病理生化学が神経病理の物質的実体を明らかにすることによって、因果関係検討の突破口が開かれました。アルツハイマー病が科学的研究の対象になった瞬間です。Aβのアミノ酸配列が明らかになったことによってアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子がクローニングされ、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子が初めて同定されました。
原因因子変異の表現型を調べることによって、病因論的研究は大いに進みました。しかし、未解決の問題が沢山あります。一部繰り返しりなりますが、以下、列挙します。
（1）孤発性アルツハイマー病におけるAβ蓄積の原因はまだ明らかではありません。今のところネプリライシン活性低下が有力な候補です。問題は「どう証明するか？」です。
（2）Aβ蓄積か神経原線維変化や神経変性を引き起こすメカニズムも不明です。
（3）アルツハイマー病発症機構における神経原線維変化の役割は不明確のままです。最近、神経原線維変化を伴わない神経変性が存在することがわかってきました。
（4）軽度認知障害（アルツハイマー病の前段階）において既に嗅内野（短期記憶形成において重要な役割を果たす領域）に神経原線維変化や神経変性が認められます。しかし、アミロイド前駆体タンパク質を過剰発現するマウスは、Aβを蓄積しますが、神経原線維変化や神経変性は認められません。
上記の問題は、現時点で存在するアルツハイマー病モデルマウスは、アルツハイマー病どころか軽度認知障害の病理さえ再現していないことを意味します。マウスの寿命は長くて二年半ですから時間が足りないのかも知れません。だからといって、20年も30年も待っているわけではゆきません。分子レベルで本質的に重要な病理過程を同定し、遺伝子改変によってこの過程を加速させることは一つの重要な戦略だと思います。
遺伝子改変マウスを作製し交配させることは容易な実験ではありません。これによって決定的に重要な治療標的が浮き彫りになるはずです。さらに、治療薬の効果を調べる対象としてもより適切なモデル動物になるでしょう。
以上の他にも、解決されるべき問題はあります。APPトランスジェニックマウスの脳に蓄積するAβの大半は、アミノ末端のアスピラギン酸残基とアラニン残基が欠落した上、その次のグルタミン酸残基が脱水縮合してビログルタミン酸になっています。この修飾型Aβは、シナブス毒性が強く、重合性も高いので、アルツハイマー病の発症メカニズムに深く関与すると考えられます。しかし、この課題は多くの読者にとって専門すぎるので、これ以上言及しません。
