クッシング症候群の診断へのアプローチ
J Clin Endocrinol Metab 2022; 107: 3162-3174
クッシング症候群は、グルココルチコイドへの過度の曝露によって生じ、重大な合併症および死亡率と関連している。
病因には、副腎皮質ステロイドの投与（外因性クッシング症候群）、または ACTH 依存性かどうかにかかわらず自律的なコルチゾールの過剰産生（内因性クッシング症候群）が含まれる。
クッシング症候群の早期診断が必要であるが、臨床においては、他のよくある疾患（すなわち、偽性クッシング症候群）と類似していることもあり、非常に困難である。
診断にあたっては、まず局所的および全身的なコルチコステロイドの使用を除外することから始めるべきである。内因性クッシング症候群をスクリーニングするために、1 mg デキサメタゾン抑制試験、24 時間尿中遊離コルチゾール、深夜唾液中コルチゾール測定を含む第一選択のスクリーニング試験を実施すべきである。
頭皮毛髪コルチゾール/コルチゾン分析は、長期的なグルココルチコイド曝露の評価に役立つだけでなく、周期性クッシング症候群で観察されるような一過性の高コルチゾール血症の検出にも役立つ。
結果の解釈は、個々の患者の特性により困難な場合があり、したがって検査の限界を認識する必要がある。内因性クッシング症候群が確立されれば、血漿ACTH 濃度を測定することにより、ACTH 依存性（80-85％）または ACTH 非依存性（15-20％）の原因を区別することができる。
両側下錐体静脈洞サンプリング (bilateral inferior petrosal sinus sampling) を含む、さまざまな画像モダリティおよび負荷検査による精査はクッシング症候群の原因を特定するのに役立つ。
今回の「患者へのアプローチ」では、クッシング症候群の診断ワークアップについて、いつスクリーニングを行うか、どのようにスクリーニングを行うか、どのように異なる原因を鑑別するかという疑問に答えながら論じている。この点に関して、生化学的および画像診断技術における最新の進展についても論じている。
症例1
45 歳の女性が、クッシング症候群の可能性があるとして、他の病院から大学医療センターに紹介された。1 年半で 6 kg の体重増加、中心性肥満、中等度の筋力低下、不眠がみられた。高血圧は 3 年前に診断され、ニフェジピン 30 mg で治療されていた。14 ヵ月前から抑うつ症状を訴え、双極性障害が疑われたため、精神科を受診した。このため、カルバマゼピン 200 mg を 1 日 2 回服用している。アルコールや薬物の乱用はない。
身体所見では、体格指数 (body mass index: BMI) は 28 kg/m2、血圧は150/95 mmHg であった。顔貌は中等度の多毛で、鎖骨上に脂肪沈着があり、線条を伴わない中心性肥満がみられた。上肢の筋萎縮はわずかで、斑状出血、多毛、浮腫は認められなかった。
入院時の検査では、尿中遊離コルチゾール（urinary free cortisol: UFC）が正常値上限（upper limit of normal: ULN）の 2 倍に増加し、1 mg デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test: DST）でコルチゾール値が 5.62 μg/dL（155nmol/L）、ACTH 値が 40.9 pg/mL（ULN 50 pg/mL）と高値を示した。磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging: MRI）による下垂体画像診断で、下垂体左側に小さな嚢胞性病変が認められた。
精神科医と相談し、カルバマゼピンをリチウムに変更し、精神療法を開始した。6 週間後、大学医療センターで内分泌評価を行ったところ、UFC は ULN の 1.5-2.0 倍、デキサメタゾン投与後のコルチゾール量は 3.05 μg/dL（84 nmol/L）、深夜の唾液中コルチゾール値は 0.047 μg/dL と 0.065 μg/dL（ULN: 0.11 μg/dL）であった。
さらに、デキサメタゾン-コルチコトロピン放出ホルモン（corticotropin-releasing hormone: CRH）試験を行い、4 mg デキサメタゾンを 2 日間投与するとコルチゾール値は検出されず、1 μg/kg の CRH を静脈内投与してもコルチゾール分泌は刺激されなかった。
精神疾患および非機能性下垂体病変に続発する偽クッシング症候群が最も可能性の高い診断と考えられた。患者は精神科治療によく反応し、10 ヵ月後には抑うつ症状が抑制され、体調が改善し、体重が 3 kg 減少した。UFC 値を測定したところ ULN 以下であったが、DST ではコルチゾール値が 1.16μg/dL（32nmol/L）であった。
学習のポイント
内因性コルチゾール亢進症の患者では、常に偽性クッシング症候群を考慮すべきである。
偽性クッシング症候群の患者は、真のクッシング症候群に類似した内因性コルチゾール亢進症に関連した症状を示すことがある。
クッシング症候群の第一選択スクリーニング検査の結果は、併用薬の使用によって影響を受けることがある（例: 抗てんかん薬は DST の偽陽性を引き起こすことがある）。
偽性クッシング症候群と ACTH 依存性クッシング症候群との鑑別には、夜間の唾液中コルチゾール値と第二選択のデキサメタゾン-CRH 試験が有用である。
症例 2
52 歳の女性が、副腎性クッシング症候群の外科的治療のため、他の病院から大学医療センターに紹介された。
患者は腎結石症を呈し、腹部の CT スキャンで、腺腫に合致する放射線学的特徴（脂質に富み、ハウンスフィールド単位 [Hounsfield units: H.U. ] が低い）を有する左副腎腫大が認められた。
6 ヵ月前、患者は右脚の深部静脈血栓症のため救急外来を受診した。その後、高血圧（210/110 mmHg）を認め、バルサルタンによる治療が開始された。患者は、体重増加（過去 2 年間で 8 kg）、腹囲増加、多毛、易打撲性、近位筋力低下を訴えた。
身体所見では、多毛と中等度の多毛を伴う満月様顔貌、中心性肥満、四肢の近位筋萎縮、いくつかの血腫を伴う皮膚萎縮と、クッシング徴候を認めた。BMI は 31 kg/m2、血圧は 170/10 mmHg であった。
内分泌評価の結果、以下のことが判明した。 UFC 値は ULN の 4.5-5.0 倍、DST でコルチゾール値は 17.33 μg/dL、ACTH 濃度は19.07 pg/mL であった。
紹介後、ACTH 測定を繰り返し、12.71 pg/mL と 18.16 pg/mL であった。ACTH 値が抑制されなかったため、下垂体 MRI が実施され、7 mm の下垂体腺腫が確認された。
追加の検査として、デヒドロエピアンドロステロン-硫酸（dehydroepiandrosterone-sulfate: DHEA-S）の測定と CRH 試験が行われた。DHEA-S 濃度は 2.36 µg/mL（基準範囲：<2.28 µg/mL）であり、CRH 試験ではベースラインに対して ACTH が 170％増加し、コルチゾールが 140％増加した。これらの結果から、下垂体依存性クッシング症候群の可能性が最も高いと考えられた。
患者は経蝶形骨洞腺腫切除術を受け、生化学的寛解を得た。病理検査により、ACTH 染色陽性の好塩基性腺腫が確認された。
学習のポイント
クッシング症候群は、静脈血栓塞栓症の高リスクと関連しており、これが初発症状となることがある。
下垂体依存性クッシング症候群は、片側の副腎肥大を伴うことがある。
ACTH 値が正常低値であり、片側または両側の副腎腫大を伴うクッシング症候群患者では、DHEAS 値の測定と CRH 試験が下垂体性と副腎起性の鑑別に有用である。
1. はじめに
クッシング症候群（Cushing's syndrome: CS）は、外因性のグルココルチコイドまたは内因性の過剰なコルチゾールのいずれかによる過剰なグルココルチコイドへの長期暴露によって生じる。
CS の最も一般的な原因は、薬理量の外因性コルチコステロイド投与による医原性である。内因性 CS は、ACTH 依存性または ACTH 非依存性のコルチゾール産生過剰によって起こる。
内因性 CS の推定罹患率は、0.2-5.0/100万人·年であり、推定有病率は、様々な集団において 39-79 人/100万人である。ACTH 依存性 CS は症例の 80-85％を占め、ACTH 非依存性は 15-20％である。
CS は重篤な疾患であり、その影響はしばしば長期に及び、生活の質（quality of life: QOL）を低下させる。高コルチゾール血症は、心血管系イベント（心筋梗塞）、脳血管系イベント（脳卒中）、敗血症、血栓塞栓症の増加と関連しており、一般集団と比較して死亡リスクが 3.5-5 倍上昇する。心筋梗塞のリスクは、一般集団と比較して CS 患者では約 4.5 倍高い。
外科的寛解によっても、全身合併症による合併症のリスクを完全に排除することはできない。CS における合併症の有病率と病態生理を表 1 に示す。
表 1: CS の合併症
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681610/table/T1/
治療が成功して改善がみられたとしても、回復が完全でないことが多く、身体的・神経心理学的合併症が残存することがある。したがって、CS の早期診断は重要であるが、他の（一般的な）疾患と徴候や症状がかなり重複しているため、臨床現場ではしばしば困難が伴う。
本稿では、（外因性、内因性、周期性）CS が疑われる患者に対する診断的アプローチに焦点を当て、新しい診断測定法と技術の分野における最新の発展について考察する。
2. 外因性ステロイド
合成グルココルチコイド（すなわち、コルチコステロイド）は、内因性 CS と同様の症状を引き起こす可能性がある。実際、グルココルチコイドの使用は CS の最も一般的な原因である。国によっては、大量に処方され、市販されていることから、CS の初期治療に薬物歴を含めることが正当化される。
グルココルチコイドの全身作用は、バイオアベイラビリティ、薬物動態学的および薬力学的特性によって決まる。また、クッシング徴候の発現には、使用期間と投与経路が重要である。重篤な有害事象は、一般に全身性コルチコステロイド使用者、特に使用期間が長く投与量が多いほど起こりやすい。
外因性グルココルチコイド投与が疑われるが報告されない場合は、外因性グルココルチコイドを検出するように設計された尿中または血液中の質量分析を利用することができる。さらに、抗真菌薬、プロテアーゼ阻害薬、エストロゲンなどの他の薬剤の併用が、薬物-薬物相互作用によりグルココルチコイド効果を増大させる可能性がある。そのため、これらの薬をスクリーニングすることも重要である。
患者の立場からは、体重増加が最も一般的な有害事象として報告されており、次いで皮膚障害（あざ/菲薄化）、睡眠障害となっている。
興味深いことに、グルココルチコイドに関連した有害事象の発生には、慢性使用者において 2 つの異なるパターンが報告されている。クッシング徴候型、皮膚菲薄化、紅斑、睡眠障害などの臨床的特徴については、用量に関連したパターンが認められた。その他の有害事象は、グルココルチコイドの 1 日投与量がある閾値を超えると現れるが（例えば、プレドニゾンの 1 日当量が 5.0-7.5 mg を超えると鼻出血や体重増加）、うつ病や高血圧は 7.5 mg/日を超えると特に多くみられた。
外因性コルチコステロイドの評価に関しては、経口タイプ以外の投与形態も考慮すべきである。コルチコステロイド使用者における副腎不全の発生に関するメタアナリシスでは、関節内注射の使用者（絶対リスク 52.2％）でも、経口コルチコステロイドの使用者（48.7％）と同様の割合が認められている。さらに、経鼻、経皮、吸入などの局所投与タイプの副腎皮質ステロイド薬も副腎機能不全と有意に関連しており（それぞれ 4.2％、4.7％、7.8％）、これらのタイプの副腎皮質ステロイド薬が全身性に作用する可能性があることを示唆している。喘息、湿疹、花粉症などではしばしば異なる投与経路の薬剤を組み合わせられるが、この場合は副腎不全の絶対リスクはさらに増加し、42.7%に達した。
この観点から、最近、局所コルチコステロイド、特に吸入タイプのコルチコステロイドの使用と、メタボリックシンドロームのリスク、肥満のリスク、実行認知機能の低下、気分障害や不安障害のリスクとの関連が示されたことは興味深い。これらの特徴はすべて、（非特異的ではあるが）グルココルチコイド曝露の増加とも関連付けられる。
コルチコステロイドの使用と心代謝系の合併症との関係は、グルココルチコイド感受性と関連するグルココルチコイド受容体遺伝子の変異に関係しているようである。興味深いことに、グルココルチコイド受容体抵抗性に関連する遺伝子多型を持つ副腎皮質ステロイド使用者では、副作用はそれほど顕著ではなかった。
局所投与では全身性の有害事象が起こる確率が低いとはいえ、コルチコステロイドの使用の大部分が局所型であるという事実を考えると、このことは非常に重要である。さらに、局所コルチコステロイドの場合、グルココルチコイドの代謝を決定したり、吸収を促進したり、その結果全身性の有害事象を引き起こす可能性のある他の個別要因も考慮しなければならない。例えば、吸入コルチコステロイドの吸入器の種類や、皮膚のひだなど閉塞部位での皮膚コルチコステロイドの塗布などである。
3. スクリーニングのタイミング
CS の臨床症状は、患者の年齢、性別、重症度、コルチゾール過剰の期間によって様々である（表 2）。
表 2: CS の臨床所見とその頻度
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681610/table/T2/
図 1 に示すように、患者はしばしば中心性肥満や体重増加、満月様顔貌、月経不順、抑うつなどの非特異的な特徴を呈する。
図 1: クッシング徴候と CS の合併症
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681610/figure/F1/
徴候や症状が時間とともに徐々に進行し、順次出現する場合は、診断はさらに複雑になる。したがって、内因性 CS を早期に診断することは困難な課題である。さらに、比較的軽度のコルチゾール濃度上昇を伴う他の疾患でも、多くの場合クッシング徴候に関連する特徴を認める。重度の肥満、アルコール中毒、多嚢胞性卵巣症候群、神経精神障害など、これらの偽性クッシング症候群は、内因性 CS と比較にならないほど蔓延している（「偽性クッシング症候群」の項も参照）。
とはいえ、以下の場合は CS のスクリーニング検査が推奨されている。
·副腎偶発腫（腺腫）の患者
·年齢的にまれなクッシング徴候関連の特徴（高血圧、骨粗しょう症、女性の禿頭など）を示す患者。
·特に特異的なクッシング徴候が存在する場合、経時的に進行する複数の症状を有する患者。紅斑、近位型ミオパチー、広い赤紫色の線条、顔面の多毛、再発性感染症、骨減少症などの臨床的特徴は、CS に特徴的であることが分かっており、スクリーニング検査を実施する判断の一助となる。
·体重が増加し、身長のパーセンタイルが減少している小児
さらに、治療が困難な糖尿病または高血圧の患者ではスクリーニングを考慮することができるが、糖尿病、高血圧、または肥満の集団において CS の大規模スクリーニングを実施することは一般に推奨されない。
下垂体偶発腫の場合、ACTH 分泌過多に対するルーチンのスクリーニングは推奨されない。無症状の人におけるコルチゾール過剰症のスクリーニングが、サブクリニカルクッシング症候群の発見に有用であるかどうかについては、依然として議論の余地がある。クッシング病が臨床的に疑われる患者は、次のセクションで述べるように検査を受けるべきである。
最後に、活動性 CS 患者は、一般集団と比較して静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism: VTE）のリスクが高い。症例 2 の患者は、先に VTE を発症していたが、CS はまだ認識されていなかった。VTE のリスクが高いのは、グルココルチコイドによって凝固系カスケードが活性化され、線溶系が障害されるためである。したがって、原因不明の静脈血栓性イベントを有する患者では、高コルチゾール血症のスクリーニングが考慮される。
4. 高コルチゾール血症のスクリーニング方法
CS が疑われ、外因性グルココルチコイドの使用が除外された場合、第一選択のスクリーニング検査の 1 つを実施することから始めることが推奨される。推奨される初期検査には以下が含まれる：
·overnight 1 mg DST
·24時間 UFC
·深夜唾液中コルチゾール検査（late night salivary cortisol test: LNSC）
後者の 2 つの検査は、コルチゾールの産生に日差変動が大きいため、少なくとも 2 回行う必要がある。さまざまな検査の診断精度をプールしたものを図 2 に示す。
図 2: CS 診断のワークアップ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681610/figure/F2/
スクリーニングの順番に決まりはないが、個々の患者の特徴に基づいて特定の検査を選択することができる（図 2 の注意点も参照）。慢性コルチゾール過剰症を検出するための比較的新しい検査として、頭皮毛髪中のコルチゾールの測定が有望である（「新たな展開：診断ツールとしての毛髪コルチゾール測定の可能性」を参照）。
検査結果が正常であれば、CSの可能性は低いが、その可能性が高い患者には内分泌専門医への紹介が推奨される。その他の症例では、患者に進行性の特徴がある場合、6ヵ月後の再評価を考慮すべきである。検査結果が異常であれば、内分泌専門医による更なる評価が必要である。患者は、必要に応じて、1-2 種類の第一選択スクリーニング検査、または第二選択スクリーニング検査（例えば、デキサメタゾン-CRH 併用試験、または血清コルチゾールの深夜投与）で再検査を受けるべきである。CS の診断は、高コルチゾール血症を示す異常値の一致で確定される。
さらなる評価は、根本的な原因を特定することに重点を置くべきである。2 つの検査結果が正常であれば内因性 CS の可能性は低く、周期性 CS または（まれな）グルココルチコイド過敏症 (glucocorticoid hypersensitivity) が疑われない限り、さらなる評価は必要ない。
グルココルチコイド過敏症では、CSの臨床像を呈するが、臨床検査では血漿および尿中コルチゾール値が（境界域の）低値を示す一方、ACTH（コートロシン）またはメチラポン刺激試験かつ/またはインスリン低血糖試験に対する反応性は正常である。超低用量 DST で朝のコルチゾールが抑制されることも、このまれな病態を示唆しており、専門施設ではグルココルチコイド受容体の機能検査またはグルココルチコイド受容体遺伝子の塩基配列決定が考慮される。グルココルチコイド過敏症では、外因性コルチコステロイドは使用しないか、使用するとしても、ヒドロコルチゾン補充療法と同程度の低用量か、開始後にクッシング様症状が発現した過去の用量を下回る用量で使用すべきである。
原発性グルココルチコイド抵抗性は、主にグルココルチコイド受容体遺伝子の変異に起因するまれな遺伝的疾患であり、グルココルチコイド過敏症とは逆の異常な検査結果が得られる。これらの患者は、視床下部-下垂体-副腎（hypothalamus-pituitary-adrenal: HPA）軸の代償性過活動による生化学的な高コルチゾール血症とあいまって、鉱質コルチコイドおよび/またはアンドロゲン作用の亢進の症状を呈するが、特異的なクッシング様特徴はみられない。末梢のグルココルチコイド受容体感受性の低下によるこの HPA 軸活性の亢進は、CS による病的な高コルチゾール血症とは区別すべきである。
一般に、スクリーニング検査の結果が一致しない場合、または周期性 CS が臨床的に強く疑われる場合には、経過観察とさらなる評価が推奨される。
第一選択のスクリーニング検査にはそれぞれ限界があり、結果に影響を及ぼす可能性のある最も重要な因子を図 2 に示した。
1 mg DST に関しては、デキサメタゾンクリアランスおよび/またはコルチゾール結合グロブリン濃度を変化させる可能性のある薬剤を現在使用していないかスクリーニングすることが不可欠である。これは主に、症例 1 のような抗てんかん薬やエストロゲン含有薬の使用に関するものである。
DST が陽性の場合、血清デキサメタゾン濃度を測定することは、不十分な濃度 (例えば、デキサメタゾン代謝の変化や検査遵守の不備によるもの) を同定したり、2 回目の DST が有用な患者を決定したりするのに有用である。
LNSC に関しては、グリチルリチン酸を含む物質（すなわち、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 2 型 [11β-HSD2] 阻害薬）の使用は避けるべきである。唾液腺中のコルチゾールは 11β-HSD2 によって自然に不活性化されるため、これを阻害するとコルチゾール値が誤って上昇する可能性があるからである。グリチルリチン酸は、甘草キャンディーやいくつかのお茶に含まれている。11β-HSD2 阻害物質としては、グリチルリチン酸誘導体のカルベノキソロン、ゴシポール、フタル酸エステルなどの内分泌撹乱物質がある。
5. 偽性 CS
内因性コルチゾール亢進症の評価における診断上の課題のひとつは、腫瘍性 CS と偽性 CS の鑑別である。偽性 CS、すなわち非腫瘍性の生理的コルチゾール亢進症は、慢性アルコール中毒、慢性腎臓病、2 型糖尿病、精神疾患などの多くの医学的疾患で起こりうる現象である。
これらの疾患における高コルチゾール血症は、腫瘍性の高コルチゾール血症を伴わず、主に神経経路を介した HPA 軸の活性化によって媒介される。また、これらの病態の大部分では、グルココルチコイドのネガティブフィードバックに対する感受性が低下しており、コルチゾールの軽度の上昇につながる可能性がある。長期にわたると、コルチゾールのわずかな上昇の影響が、有意かつ長期的なグルココルチコイド曝露につながり、症例 1 にも示されているように、高コルチゾール血症による病理学的特徴をもたらす可能性がある。
偽性 CS 患者のほとんどは、軽度のコルチゾール過剰であり、グルココルチコイド過剰による明らかな臨床症状はみられない。患者に生化学的検査を行う場合、第一選択の検査として LNSC 測定値が正常であり、DST でコルチゾールが適切に抑制されていれば、患者が腫瘍性コルチゾール過剰症である可能性は低い。しかし、診断に不確実性がある場合は、48 時間 2 mg/日 DST を行うか、DDAVP 刺激、デキサメタゾン-CRH 刺激などの二次検査を考慮する。後者のテストとその解釈は表 3 に記載されている。
表 3: 腫瘍性 CS と偽性 CS の鑑別に用いられる第二選択の検査
6. 新たな展開 診断ツールとしての毛髪コルチゾール測定の可能性
CS が疑われる患者におけるコルチゾール測定の比較的新しい方法は、頭皮毛髪分析であり、患者にやさしい非侵襲的な方法で、過去数ヵ月間の長期的なコルチゾール曝露に相当するコルチゾール値を得ることができる。この方法では、コルチゾールとその不活性型コルチゾンの両方が毛髪に取り込まれるため、グルココルチコイド濃度のレトロスペクティブな評価が可能である。
この方法は、数週間から数ヵ月にわたる平均血糖値を評価するために用いられる糖化ヘモグロビンの測定とよく比較される。ルーチンの第一選択スクリーニング検査では、コルチゾールの暴露を数日間までとらえるのに対し、毛髪分析では過去数ヵ月から数年間のグルココルチコイド濃度を評価することができる。
頭皮の毛髪の成長速度はおよそ 1 cm/月である。採取した毛髪サンプルの長さによって、過去のグルココルチコイド曝露の年表を作成することが可能である。これによって、高コルチゾール血症のエピソード（単発性または再発性）を捕らえることができるだけでなく、高コルチゾール血症の始まりと経過を経時的に推定することもできる。したがって、毛髪分析には、CS のスクリーニングにさらに役立つユニークな特徴がある。さらに、唾液や尿などの従来の検体では偽陽性となる可能性のある急性ストレス要因に依存しない安定した測定が可能である。その他の利点の一つは、毛髪サンプルの採取が外来で時間を選ばずに簡単に行えることである。
過去 10 年間で、頭皮毛髪グルココルチコイド分析法の開発は大きな進歩を遂げたが、この方法はまだ普及していない。毛髪コルチゾールは、CS 患者と健常対照者を高い感度と特異性で鑑別できることが示されている。CS 患者の中でも、毛髪コルチゾール値は UFC と有意に相関することが示されている。
われわれや他の研究者らも、毛髪ステロイド分析による CS のスクリーニングにおいて高い診断効果を示した。これらの研究では、患者 1 人につき 3 cm の毛髪サンプル（過去約 3 ヵ月の平均グルココルチコイド値に相当）を使用し、毛髪分析は免疫測定法または液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法のいずれかで行った。
興味深いことに、毛髪コルチゾンは毛髪コルチゾール（感度 81％、特異度 88％）よりも高い鑑別能力（感度 87％、特異度 90％）を有することがわかった。この差は、おそらく 11β-HSD 酵素または 5α-リダクターゼによる局所代謝が寄与している可能性がある。しかし、これらの所見を確認するにはさらなる研究が必要である。
さらに、毛髪コルチゾールとコルチゾンは、軽症またはサブクリニカル CS 患者の同定に寄与することが示されている。毛髪はコルチゾールのタイムラインとして使用できるため、頭皮毛髪コルチゾール分析は、CS の発症（例えば、異所性 CS）または周期性 CS の研究にも有用である。後者については、これらの患者は周期的に過剰なコルチゾールを分泌しているため、従来の検査では、実際にコルチゾール過剰症になった時点でスクリーニングを行わなければ、異常な結果が出る可能性は低くなる。
周期性 CS 患者を対象としたわれわれの以前の研究では、毛髪を用いて過去のタイムラインを作成し、実際に臨床的クッシング様特徴と対応する経時的なコルチゾール濃度の動態を示した。
ACTH 産生腺腫で下垂体卒中を発症した場合、CS が自然寛解する可能性がある。このようなケースは稀だが、下垂体卒中後にクッシング病を生化学的に診断することは不可能である。われわれは最近、入院時には生化学的に寛解していた下垂体卒中をともなうクッシング病の症例を報告した。クッシング病の診断は毛髪コルチゾール分析により後方視的に確認することができた。このことは毛髪コルチゾール分析がクッシング病の寛解の予測に利用できることを示しており、臨床的に重要である可能性がある。クッシング病の寛解予測には、長期の高コルチゾール血症による相対的副腎皮質機能低下、身体的·精神的合併症の長期的予後やクッシング病の再発の可能性についての予測も含まれる。
7. ACTH 依存性 CS
CS の診断が確定した時点において、血漿中 ACTH 濃度は、CS の原因が ACTH 依存性か ACTH 非依存性かを決定するのに役立つ。ACTH 依存性の CS では、グルココルチコイドのネガティブフィードバックが低下しているため、血漿中 ACTH 濃度は、不適切に正常または上昇（一般に 20 pg/mL 以上）し、ACTH 非依存性の CS では低値（一般に 10 pg/mL 未満）となる。
CS 患者の 30％は、ACTH 値が "グレーゾーン"（5-20 pg/mL）であり、副腎病変の可能性を検討するために、再検査と副腎画像診断を考慮すべきである。ACTH 依存性 CS は、全 CS 症例の80-85％を占める。
8. クッシング病と異所性 ACTH 産生腫瘍との鑑別
クッシング病は、症例の約 80％を占める ACTH 依存性 CS の最も一般的な原因であり、下垂体腺腫が ACTH を分泌し、それが副腎からのコルチゾールの生理的過剰分泌を刺激することで起こる。異所性 ACTH 産生腫瘍（ectopic ACTH secretion: EAS）は、ACTH 依存性 CS の約 20％を占める。これらの症例において、ACTH 分泌の最も一般的な原因は、小細胞肺がんまたは肺カルチノイド腫瘍である。その他の原因としては、図 3 にみられるように、膵神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、ガストリノーマ、甲状腺髄様がん、褐色細胞腫などがある。
図 3: 異所性 ACTH 産生腫瘍の原因
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画像検査は、クッシング病と異所性との鑑別に役立つ。下垂体 MRI は下垂体腺腫の発見に用いられる。クッシング病患者における下垂体微小腺腫の 36-63％しか検出できない従来の MRI と比較して、3 次元スポイルドグラジエントエコーシーケンス (3-dimentional spoiled gradient-echo sequence) を用いた高分解能 3T-MRI は、より薄い切片および優れた軟部組織コントラストを特徴とし、2 mm と小さい腺腫を検出できる。
MRI で 6 mm を超える下垂体腺腫が見つかった場合は、両側下錐体静脈洞サンプリング（bilateral inferior petrosal sinus sampling: BIPSS）は必要ない。一方、下垂体 MRI はクッシング病症例の最大 40-60％で陰性となることがある。また、EAS 患者では、下垂体 MRI 所見が偽陽性であることもある。
BIPSS は、クッシング病と EAS を鑑別するためのゴールドスタンダードである。しかし、この検査は ACTH 依存性 CS の診断を確定するために用いることはできず、高コルチゾール血症の存在は、手技の直前および手技時に確認されなければならない。この手技では、血漿中 ACTH 濃度を各錐体静脈洞（下垂体から静脈血を受ける）と末梢静脈から同時に採取する。CRH 刺激下で ACTH 値を測定することにより、感度を高めることができる。ACTH 分泌腺腫では、ACTH 値は末梢と比較して下錐体静脈洞（inferior petrosal sinus: IPS）から採取した血液サンプルで高くなるため、IPS-末梢 (peripheral)（IPS:P）ACTH 比が高くなる： > CRH 刺激前 2 倍以上またはCRH 刺激後 3 倍以上。IPS:P の ACTH 勾配がないことは、異所性 ACTH 産生を示唆している。
IPS の血液検体でプロラクチンを測定することにより、カテーテルが IPS に適切に留置されており、下垂体から IPS に正常の静脈血還流があることを確認することができる。これによって偽陰性を防ぐことができる。また、左右の下錐体静脈洞で、プロラクチンで調整した ACTH の比を取ることにより、ACTH 産生腫瘍が下垂体の左右のどちら側にあるかを判断することに利用できることが研究で示されている。
BIPSS で最もよくみられる合併症は、鼠径部血腫と一過性の頭痛である。脳卒中やくも膜下出血などの重篤な合併症も起こりうるが、これは一過性の低血圧や術中の血管損傷を引き起こす解剖学的なヴァリエーションに関連していると考えられている。
Walia らによって報告された新規の非侵襲的分子イメージング法は、ガリウム-68（68Ga）標識 CRH と陽電子放射断層撮影（positron emission tomography: PET）-CT を併用することにより、ACTH 産生腺腫の同定に役立つ。68Ga 標識 CRH は、ACTH 産生腺腫で発現が増加している CRH 受容体の検出に使用することができ、腺腫の機能性を明らかにすることができる。
研究集団の規模は小さかったが、68Ga CRH PET-CT スキャンは、6 mm 未満の原因病変を含むクッシング病症例を 100％正しく同定することができ、腫瘍が下垂体の左右どちらにあるかや術中ナビゲーション計画に役立つ正確な情報を提供できたため、ACTH 依存性 CS の評価と管理の両方に有用であった。この手技はまだ研究中であり、現在広く利用できるものではない。
クッシング病と EAS の鑑別には、高用量 DST、CRH 試験、デスモプレシン試験による負荷検査も有用である。クッシング病患者では、下垂体レベルのグルココルチコイド受容体は、高用量のデキサメタゾン（8 mg）の存在下では ACTH 分泌を抑制する能力を保持している。対照的に、ほとんどの異所性 ACTH 産生腫瘍は高用量のデキサメタゾンに反応しない。陽性反応のカットオフは、基礎コルチゾール値が 50％以上低下することである。EAS 患者では、高用量 DST は陰性であることが多い。
ACTH 産生下垂体腺腫は CRH 受容体および関連する下流の細胞シグナル伝達経路分子を発現している。したがって、ACTH 産生下垂体腺腫は異所性 ACTH 産生腫瘍と比較して、CRH に反応して過剰の ACTH を放出するため、CRH 検査は有用である。すべてのクッシング病患者ではないが、ほとんどの患者では、CRH 刺激後に血漿中 ACTH が 50％以上、コルチゾール濃度が 20％以上上昇する。EAS 患者は一般的に反応しないが、一部の腫瘍、特に気管支カルチノイドは CRH 受容体を発現することがある。
正常な ACTH 産生下垂体腺腫には一般に存在しない 2 型バソプレシン受容体が、ACTH 産生下垂体腺腫では発現していることが判明しているため、デスモプレシン検査も使用できる。クッシング病患者では、デスモプレシン注射後に血漿 ACTH とコルチゾールの増加が観察されうる。
一方、EAS 患者では、ACTH とコルチゾールの両方でデスモプレシンに反応しないことが予想されるが、EAS 腫瘍は 3 型バソプレシン受容体を発現している可能性があるため、偽陽性がみられることがある。また、異所性腫瘍のタイプ、患者の年齢、性別、高コルチゾール血症の重症度などの多くの要因のため、最大 65％の患者で結果が一致しないことがある。結果が不一致の場合、病変を特定するために BIPSS が必要となる。しかし、上記の負荷試験を下垂体 MRI と併用することで、臨床的精度を向上させ、BIPSS の必要性を減少させることができる。クッシング病の結果が確定的でない症例では、EAS の評価を考慮すべきである（図 3 の EAS の原因も参照）。
EAS 腫瘍の有無を評価するため、最初に全身のシンスライス CT スキャン（頸部、胸部、腹部、骨盤部）を実施すべきである。第二選択としては、68Ga-PET/CT または 18FDG PET/CT スキャンを用いた機能的画像検査があり、CT で発見が難しい腫瘍の検出、CT スキャンで認めた腫瘍の確認、または転移性腫瘍のワークアップに使用できる。
9. ACTH 非依存性 CS
ACTH 非依存性 CS は、通常、副腎腺腫が原因であり、両側の小または大結節性副腎過形成および副腎がんが原因となることは少ない。非常にまれな原因としては、原発性色素性結節状副腎皮質病変 (primary pigmented nodular adenocortical disease: PPNAD)、Carney 複合、McCune-Albright 症候群などがある。
内因性コルチゾール産生亢進が確認され、ACTH 濃度が抑制されている場合（<10 pg/mL）、次の診断ステップは CT または MRI による副腎の画像診断である。画像所見で悪性腫瘍を示唆する所見（例えば、腫瘍の大きさが 4 cm を超える、石灰化、不規則な腫瘍辺縁、Hounsfield 単位が 20 を超える）、かつ/または血漿ステロイドプロファイルに DHEA-S およびステロイド前駆体の上昇がみられる場合、FDG-PET スキャンを追加することで、悪性腫瘍として（開腹）副腎摘出術を行うかどうかを判断できる。
ACTH 値が 10-20 pg/mL の中間の場合、症例 2 に示されているように、CS の原因が副腎にあるか下垂体にあるかの鑑別は困難である。副腎に原因がある場合、軽度のコルチゾール過剰産生は不完全な ACTH 抑制を伴うことがある。逆に、臨床的・生化学的に高コルチゾール血症が重症の場合は、ACTH 依存性 CS の可能性が高い。さらに、ACTH 分泌が周期的に変動するために、ACTH 値が低い範囲にあることもある。
DHEA-S 濃度の測定および CRH 検査は、副腎と下垂体の原因を鑑別するのに有用である。DHEA-S 分泌は部分的に ACTH によって刺激されるため、DHEA-S 値が正常または抑制された低値は副腎に原因があることを示唆する。ACTH 産生下垂体腺腫は CRH 刺激に感受性であり、ACTH およびコルチゾールの大幅な増加（ベースラインの 50％超）は下垂体性 CS を示唆する。
両側の副腎過形成、そしてより頻度は少ないが副腎腺腫は、多くの場合、ステロイド過剰産生をともなう正所性 (eutopic) または異所性 (ectopic) のホルモン受容体発現と関連している。例えば、バソプレッシン受容体、LH 受容体、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP) 受容体などである。
特異的刺激試験によるホルモン受容体発現異常のスクリーニングによって、受容体の遮断または内因性リガンドの分泌抑制による内科的治療が選択肢となり得るか検討することができる。両側性副腎過形成患者の家族に対しては、1 mg DST によるスクリーニングが推奨される。
ACTH 非依存性高コルチゾール血症を認める患者の一部に、片側または両側の副腎偶発腫と軽度のコルチゾール自律分泌（mild autonomous cortisol secretion: MACS）を認めるものが含まれる。MACS は、クッシング徴候を伴うことが多く、特に、高血圧、2 型糖尿病、肥満、脂質異常症、心房細動、精神症状または神経認知症状などの一般的な心臓代謝および精神合併症を伴う。MACS はまた、虚弱 (frailty)、骨粗鬆症、心血管疾患、死亡率のリスク増加とも関連している。
1 mg DST は MACS を検出する最も感度の高い検査である一方、UFC と LNSC の濃度はしばしば正常である。副腎偶発腫患者では、DST 後のコルチゾール値が心血管イベントおよび全死因死亡率と関連していることが示されている。コルチゾールのカットオフ値 50 nmol/L は、MACS と正常生理機能との鑑別に用いられる。この場合の、1mg DST の感度は最大 100％であるため、最適な第一選択スクリーニング検査として使用できる。しかし、50 nmol/L のカットオフ値での特異度は約 60％と低い。MACS の診断を確定するためには、UFC や LNSC などの他の方法を用いる必要がある。ACTH 値が低いか抑制されている場合は、さらにコルチゾールの自律的産生が疑われる。
10. 妊娠中の CS の診断
高コルチゾール血症は正常な卵胞発育および排卵を阻害するため、妊娠中に CS が診断されることはまれである。非妊娠患者とは対照的に、妊娠患者における CS の主な病因は副腎腺腫であり、症例の 40-60％にみられる。妊娠中の CS の早期診断と管理は、関連する胎児および母体の合併症を防ぐために重要である。胎児側の合併症としては、自然流産、周産期死亡、早産、および子宮内発育遅延が含まれる（図 4）。
図 4: 妊娠中の HPA 軸の生理 (および病理) 的変化
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681610/figure/F4/
CS による母体側の合併症としては、高血圧、子癇前症、創傷治癒の障害 (wound breakdown)、糖尿病、骨折、日和見感染症などがある。
高コルチゾール血症による徴候と、古典的な妊娠の特徴 (疲労、体重増加、多毛、にきび、情緒不安定など) が重複しているため、妊娠中の CS の診断は難しい場合がある。妊娠中の患者が、高血圧、皮膚斑状出血 (ecchymosis)、筋萎縮の三徴候を有する場合、CS を考慮すべきであることが示唆されている。
妊娠中の CS の生化学的診断も、HPA 軸の活性化な ど、妊娠中に起こる正常な生理学的変化のために難しい場合がある。妊娠初期から、胎盤から産生されるエストロゲンと CRH が増加し、血漿中のコルチゾール輸送蛋白であるコルチコステロイド結合グロブリンが増加する。これが胎盤 CRH および ACTH の上昇と相まって、血漿中総コルチゾール濃度の上昇を引き起こす。デキサメタゾンによる血清コルチゾールと血漿コルチゾールの抑制は妊娠中には鈍化するため、妊娠中の患者では DST の解釈が困難となる。UFC は妊娠中のスクリーニング検査として推奨されることが多いが、これにも課題がある。妊娠中期には UFC も増加し、妊娠中期には約 1.4 倍、妊娠後期には約 1.6 倍に増加する。
従って、妊娠初期では 24 時間 UFC は影響を受けないが、妊娠中期および後期では、正常上限値の 2-3 倍 まで有意に上昇しない限り、信頼できる診断検査とはならないかもしれない。妊娠中の LNSC の基準値に関するデータはこれまで少なかったが、妊娠の各期における正常閾値の定義を検討する研究がいくつか行われており、妊娠患者の CS のスクリーニングで LNSC が使用されるようになるかもしれない。
Lopes らの研究では、各妊娠期における LNSC の基準範囲は、妊娠初期で 0.03-0.25μg/dL、妊娠中期で 0.04-0.26 μg/dL、妊娠後期で 0.07-0.33 μg/dL であった。この研究における CS 診断のカットオフ値は、妊娠初期で 0.255 μg/dL、妊娠中期で 0.260 μg/dL、妊娠後期で 0.285 μg/dL であった。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9681610/
