メトホルミン関連乳酸アシドーシスの症例報告
BMJ Case Rep 2021; 14: e239154
2 型糖尿病の 58 歳の女性が、下痢と嘔吐に悩まされながら、メトホルミン、ACE 阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬などの常用薬の服用を続けていた。救急外来を受診したところ、重篤な乳酸アシドーシス、循環動態不安定、急性腎障害が認められた。pH 6.6、乳酸 14 mmol/L、短時間の非収縮性心停止にもかかわらず、支持療法と腎代替療法の使用により、酸塩基異常と血行動態パラメータは急速に改善した。メトホルミン関連乳酸アシドーシスは、稀ではあるが、糖尿病管理における生命を脅かす合併症である。この病態の予防と治療には、患者教育と臨床医の意識が最も重要である。
症例提示
58 歳の女性が救急車で救急外来を受診した。既往症として、経口血糖降下薬でコントロールされている 2 型糖尿病、高血圧症、虫垂切除後、胃バンディング後があった。彼女は非喫煙者であり、アルコール摂取量は少なく、機能的に自立しており、介護者として働いていた。
8日前から下痢と嘔吐の既往があり、経口摂取が乏しく、最近では尿量も少なかった。腹痛を訴え、ジクロフェナクを服用していた。
痛みがひどくなったので、娘が救急車を呼んだ。救急隊員は、彼女の血糖値が 2.5 mmol/L であることを発見し、ブドウ糖を静脈注射した。血圧は 86/50 mmHg の低血圧で、全身にチアノーゼがみられ、皮膚は湿潤であった。敗血症の疑いととして救急外来に搬送された。
初期評価では以下の通りであった：
気道： 異常なし
呼吸：呼吸数 36回/分、酸素飽和度 72％、15 L/分 (リザーバーなしのマスク)
心血管系：血圧 70/50 mmHg、心拍数 70 /分、脈拍は弱い (thready pulse)、末梢は冷たく、まだら (muttle)
身体障害： 興奮、血糖 7.8 mmol/L、瞳孔は左右差なく反応性
体温 32℃、腹部は柔らかいが全体的に圧痛あり、腸音を聴取する。
最初の動脈血ガスは、pH 6.6、pCO2 2.6 kPa、pO2 12.3 kPa、塩基過剰 -33.6 mmol/L、HCO3- 3.4 mmol/L、乳酸 14 mmol/L という重篤な代謝性アシドーシスを示した。救急チームによる管理は、酸素吸入、点滴、晶質輸液、経験的抗菌薬投与などであった。安静時のようであった。救急医がFAST（Focused Assessment with Sonography for Trauma）スキャンを行ったが、陰性であった。この時点での鑑別は以下の通りであった：
(1) 腹腔内敗血症
(2) 外科的原因（穿孔の可能性）
クリティカルケア、麻酔、外科の各チームが呼ばれた。
胸部 X 線撮影のための体位変換中、徐脈になり、その後心停止した。心肺蘇生を 1 サイクル行った後、自然循環復帰（return of spontaneous circulation: ROSC）が達成された。ROSC 後、患者のバイタルサインは改善した（血圧 131/54 mmHg、心拍数 71 /分、洞調律）。しかし、興奮と攻撃性が増したため、効果的な治療を行うために挿管と換気を行うことにした。ケタミンおよびフェニレフリン注入を用いた遅延導入気管挿管 (delayed sequence intubation) が行われた。その後 1 時間は循環動態が不安定であった。輸液、重炭酸塩、ヒドロコルチゾン、グルコン酸カルシウムで管理した。動脈ラインと中心静脈ラインが挿入され、ノルエピネフリン点滴が開始された。
循環動態が安定した時点で、以下の問題を検討した。
1.重度の代謝性アシドーシス: 輸液/重炭酸塩で改善しなかった。また乳酸値が 20 mmol/L まで上昇した。
2. 心停止前および麻酔導入後の長期にわたる低血圧
3. 多臓器不全（腎/代謝/心血管/神経）をともない、4 L の静脈内輸液を行うまで尿量はゼロだった。
4. 低容量性ショック (hypovolemic shock)。
この時点で想定された診断は、1. メトホルミン関連乳酸アシドーシス（metformin-associated lactic acidosis: MALA）と 2. 腹腔内敗血症、消化管穿孔であった。腹部 CT 検査の報告では、膵炎の可能性はあったが、穿孔はなかった。上級外科医の検討により、外科的介入の必要性は否定された。
患者は重症治療室に移され、輸液、ノルエピネフリンとバソプレシン、持続的静脈血液濾過透析（continuous veno-venous haemodiafiltration: CVVHDF）などで管理した。ケトン体が 6.2 mmol/L であったため（経口摂取が不十分であったためと思われる）、定量のインスリン点滴が開始された。また、経験的抗菌薬投与が続けられた。代謝性アシドーシスは 24 時間以内に大幅に改善した。
家族との話し合いで、彼女は前週から体調が悪く、経口摂取が不十分であったが、服薬（メトホルミン 1 g 1 日 2 回、グリクラジド、ラミプリル、ジクロフェナクなど）を継続していたことが確認された。
検査項目
血液検査結果（括弧内は基準値）
·初回動脈血液ガス：pH 6.6（7.35-7.45）、pCO2 2.6 kPa（4.5-6.0 kPa）、pO2 12.3 kPa（>10 kPa）、BE -33.6 mmol/L（-2～+2 mmol/L）、HCO3- 3.4 mmol/L（22-26 mmol/L）、乳酸 14 mmol/L（<1.3 mmol/L）
·炎症マーカー： 白血球数 12.5×10^9 /L（4-11×10^9 /L）、CRP: 14 mg/L（<4 mg/L）
·尿素と電解質： Na 132 mmol/L（135-145 mmol/L）、K 6.0 mmol/L（3.5-5.3 mmol/L）、尿素 54 mmol/L（2.5-7.8 mmol/L）、Cr 1057 μmol/L（45-90 μmol/L）、血糖 7.7mmol/L（空腹時 4-6 mmol/L）、ケトン体 6.2 mmol/L（＜0.6 mmol/L）
·肝機能検査：軽度上昇
画像診断
·CXR：所見なし
·腹部CT：膵炎の可能性
鑑別診断
1.MALA: 病歴および検査結果から最も可能性が高い。
2. 腹腔内敗血症または消化管穿孔
腹痛、心血管系の不安定性、乳酸値上昇、低体温を考慮することが重要である。CTで穿孔や腹水を認めなかった。
敗血症と正常血糖ケトアシドーシスの合併: ナトリウム-グルコース共輸送体-2 阻害薬と関連することが多いが、この症例では服用していなかった。
治療
·メトホルミンおよびその他の腎毒性を有する薬剤の中止
·輸液
·昇圧剤
·重炭酸塩の静脈内投与
·腎代替療法
·インスリン
·必要に応じて人工呼吸補助
転帰と経過
患者は 3 日間 CVVHDF を必要とした。6 日目に抜管に成功した。人工呼吸器関連肺炎を発症したものの、14 日目に内科病棟へ退院し、16 日目に自宅へ退院できるほど良好であった。
患者には MALA に関する情報が提供され、今後、具合が悪いときは治療を中断するように助言された。患者はその後、同様のエピソードを経験していない。
考察
MALA は、メトホルミン使用によるまれな合併症である（4.3 例/10万人·年）。メトホルミンの急性過量投与時にみられることがある。過量投与症例の系統的レビューによると、血清 pH の低下と血清乳酸値の上昇は死亡率の上昇と関連しており、この研究では生存者全員が pH >6.9、乳酸値 <25 mmol/L であった。
患者の視点
患者の娘：「私たちは、母に何が起こったのか知りませんでした。薬を処方されていたので、飲み続けていました。嘔吐や下痢はよくあることで、普通は自分で治すものです。糖尿病患者には、具合が悪いときは医療専門家に連絡し、確実に必要なアドバイスを受けるよう、はっきりと伝える必要があります。もしママが医者に連絡していれば、薬を止めるように言われただろうし、敗血症に陥ることもなかったと思います。ママを救ってくれたすべての医師と看護師に感謝しています。本当にありがとうございました！」
学習のポイント
·患者と医療スタッフに、シックデイ時にはメトホルミン服用を中止するべきことを教育することは重要である。
·メトホルミン関連乳酸アシドーシスとそれにともなう循環動態不安定は重篤である。
·適切かつ迅速に支持療法および腎代替療法を含めた治療介入を行うことで回復する可能性がある。
·合併症の存在、肝障害、腎障害、来院時の乳酸アシドーシスの重症度が予後不良の予測因子である。
