空腹の生理学
N Engl J Med 2025; 392: 372-381
空腹 (hunger) は進化上古くからある生存に必要な本能である。その重要性は、空腹感を調節する五感を含む冗長 (reduntant) で複雑な仕組みを見れば明らかである。歴史上、人類が狩猟採集民で食料供給が予測できなかった時代、空腹感の調節は主にカロリー摂取と消費の代謝的均衡を維持することに関係していた。1 万 2,000 年前の農耕の出現により、手頃な価格でエネルギー密度が高く、口当たりのよい食品が入手できるようになり、その結果、それまでの 200 万年間によって形成されてきた飢餓の進化生理学に大きな影響を及ぼすことになった。
飢餓の病態生理に関する基礎研究およびトランスレーショナル研究の蓄積により、食習慣を制御し、社会経済的、文化的、心理的、行動的要因の影響を受けるプロセスの複雑さが明らかになってきた。
体重が長期間にわたって比較的安定していることは、予測可能な変数（基礎代謝量など）と予測不可能な変数（摂取した食物の質と量、食物の熱効果 [thermic effect]、主要栄養素の組成、身体活動レベルなど）の両方を調節できる高度に洗練された代謝機構が存在することを示唆している。しかし、進化的にカロリーの過剰摂取を好むように仕向けられた（そして、狩猟採集民においてはエネルギー貯蔵源として脂肪を蓄積するようにカロリー収支をプラスにすることを可能にした）この精密な調節過程は、現在、医学的に否定的な結果をもたらしている。
空腹感を制御するメカニズム
空腹感の制御における複雑なメカニズムを理解するためには、空腹感（hunger, エネルギーバランスを維持するために飢餓 [starvation, 急性のエネルギー欠乏] によって引き起こされる食べることへの生理的衝動）と、食欲（appetite or hedonic hunger, 快楽的空腹）を区別する必要がある。いずれの状況においても、食事には脳と腸の絶妙な連携が必要であり、腸脳相関 (gut-brain axis cross-talk) の最も洗練された例のひとつである。機能的にも進化的にも、空腹感は、恒常性、快楽性、腸内細菌叢駆動性 (microbiota-driven) という 3 つの異なる、しかし高度に相互関連したメカニズムによって特徴づけられる（図 1）。
図 1. 空腹と満腹 (satiety) の制御機構
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2402679#f1
空腹の生理学
·空腹感は、代謝バランスを維持する冗長な神経内分泌回路によってコントロールされている。
·恒常性維持のための飢餓 (homeostatic hunger) は食物欠乏によって引き起こされ、食べる必要性を伝える神経内分泌、内分泌、代謝シグナルが関与している。
·逆に、快楽的空腹は、急性のカロリー需要がないときに起こる。食料の入手可能性を高めることで、農業は恒常性飢餓よりも快楽性飢餓を志向するようになった。
·腸内細菌叢の組成と機能は、空腹感の回路に影響を及ぼす可能性がある。しかし、食物摂取の制御における腸内細菌叢の正確な役割は、まだ分かっていない。
·飢餓の生理学に関する新たな知見は、肥満や神経因性食思不振症 (anorexia nervosa) などの病的状態における食物摂取を調節する新たな治療標的の可能性を提供する。
恒常性空腹
恒常性空腹は、飢餓を制御する最も古いメカニズムであり、脳-腸軸、特に視床下部-腸軸が関与している。このモデルは、1929 年にウォルター・キャノン（Walter Cannon）によって初めて報告されたもので、空腹は栄養の枯渇によって引き起こされ、栄養の吸収によって緩和される受動的なプロセスであると特徴づけている。現在では、空腹を制御する視床下部の回路が、主に腸管に由来する感覚シグナルによって制御されていることが、動物モデルおよびヒトの両方で確かめられている。空腹時には迷走神経が刺激され、「食欲ホルモン 」とされるグレリン (ghrelin) が分泌される。これらの求心性神経シグナルと内分泌シグナルは視床下部に伝達され、食べる必要性を伝える。求心性迷走神経線維はドーパミンの放出を刺激し、空腹シグナルを強化する。グレリンは、視床下部の空腹を感知する γ-アミノ酪酸（γ-aminobutyric acid: GABA）産生ニューロンにおける受容体 GHSR1a の活性化を通じて食欲を増進させ、視床下部はアグーチ関連ペプチド（agouti-related protein: AgRP）を産生する。AgRP ニューロンは、視覚、嗅覚、味覚によって食物を感知すると、急速に抑制される。
アグーチ関連ペプチド
https://www.a.u-tokyo.ac.jp/topics/2016/20160113-1.html
グレリンに加え、低血糖は、血清グルコース濃度に反応する視床下部の特定のニューロンの活性を調節することにより、空腹感を誘発するようである。神経内分泌シグナルとは別に、モチリン (motilin) が誘発する消化管の蠕動は、健康な状態でも疾患状態でも、コリン作動性経路を介してヒトの空腹感と食物摂取調節をコントロールしているようである。苦味物質のような消化管への刺激は、モチリン放出の調節因子として同定されており、空腹感と食物摂取に影響を与えている。
食物を摂取すると、胃の膨張によって空腹感の抑制が開始される。胃の膨張は、張力、伸張、容積を感知する特異的な機械受容器によって感知され、迷走神経や脊髄神経を介して後脳に信号を伝える。この最初の満腹シグナルは、その後、消化管内の特定のアミノ酸や脂肪酸の存在によって強化され、空腹感の抑制につながる（図 1A）。胃排出および消化管内の浸透圧負荷は、食事の質と量に関する情報をさらに提供し、早期の満腹感に寄与する。グルカゴン様ペプチド 1（glucagon-like peptide 1: GLP-1）、コレシストキニン (cholecystokinin)、ペプチド YY（peptide YY: PYY）などのさまざまな消化管ホルモンは、近位小腸内で消化された食物の存在下で分泌され、脳における抑制性シグナルの生成を通じて中期的な満腹感をもたらす。後期の満腹感は、最終的に、消化過程が終了し、血漿中のアミノ酸、グルコース、インスリンの濃度が上昇したときに生じる。このような代謝性の満腹は、感覚シグナルや中枢神経系（central nervous system: CNS）におけるこれらすべてのプロセスと統合され、恒常的な空腹コントロールのサイクルを形成している（図 1A）。
快楽的空腹
恒常性空腹が食物欠乏を経験した人に典型的であるのに対し、快楽主導型空腹は、急性のカロリー要求がないにもかかわらず食べたいという欲求を特徴とする（図 1B）。恒常性空腹では、代謝の恒常性を維持するために、厳密に調整された空腹感と満腹感のバランスが調整され、カロリーの過剰摂取を防ぐ。しかし、食物が大量に入手可能な状態では、快楽や報酬に関わる皮質回路 (hedonic or reward cortical circuitries) が視床下部によるエネルギーバランスの制御に取って代わり、エネルギー密度の高い、高脂肪、高糖質の食物を、必要性からではなく、快楽のために摂取するようになる。例えば、怒り、恐怖、悲しみ、抑うつは、しばしば甘いものの過剰摂取と関連している。
乳幼児が苦味や酸味に比べて甘味や塩味を好む傾向があることはよく知られている。これは、甘く、粉ミルクよりも満腹感をコントロールしやすい人乳のような安全な食品を摂取するための適応メカニズムの一部である可能性が高い。食料の入手が制限されない欧米型のライフスタイルの中で、脂肪分、甘味、塩味の多い食品に偏ることは、特に小児の肥満傾向の一因となっている可能性がある。実際、欧米の親は、野菜や果物、食物繊維の豊富な食品など、より栄養価の高い健康的な食品が拒否され、低栄養になることを懸念して、健康への悪影響があるにもかかわらず、口当たりのよいエネルギー密度の高い食品を子どもに食べさせる傾向が強い。
食事のパターンは、味覚の嗜好や、口当たりのよい食品を摂取する「期待」によって引き起こされる脳の報酬系 (brain reward system) における快感にも影響される。さらに、社会経済的要因（健康的な食品に比べ不健康な食品は一般的に安価である）、文化的信念（多くの社会では肥満は健康と富の証である）、宗教的慣習（特定の宗教における食の制限）なども快楽的空腹感を変化させる可能性がある。さらに、食品広告は報酬関連の脳領域からドーパミンの放出を開始させ、食べることに関連した思考や欲求を誘発する可能性がある。さらに、内因性カンナビノイド (endogenous cannabinoid)、内因性オピオイド経路 (endogenous opioid pathway) およびオレキシンシグナル伝達 (orexin signaling) が、食物摂取の快楽的報酬に関与している。報酬性が高く、カロリーの高い食物の摂取の臨床的結果は、過度の体重増加（結果として過体重または肥満となる）であり、これは心血管疾患、高血圧、2 型糖尿病などの主要な疾患と関連している。
2009 年に快楽的飢餓を定量化するために開発されたパワー・オブ・フード・スケール（the power of food score: PFS）は、食物が豊富な環境で生活することの心理的影響を評価するもので、4 つの関連領域に関する洞察を得ている。第一に、この尺度は口当たりのよい食品を消費する動機を正確に測定する。PFS の得点が高い人は、男女ともに口当たりのよい食品に視覚的注意を向ける。このような人の機能的神経画像検査では、おいしい食べ物の画像や説明に接したとき、視覚野の処理領域が活性化することが示されている。対照的に、PFS スコアが低い人は、空腹感、渇望、食物を求める行動に関連する領域をつなぐ神経回路が同じように活性化しない。
第二に、PFS スコアが高い人は、そのような動機があるにもかかわらず、必ずしもより味わい深い食品を消費するわけではない。エビデンスによれば、快楽的空腹感だけでは食物摂取を予測するには不十分であるが、衝動制御の乏しさなど他の個人的特性と共存すれば、過剰摂取を助長する可能性がある。したがって、快楽的空腹感はおそらく、食物摂取との関連性が弱いか一貫性がないにすぎない。したがって、体格指数（body mass index: BMI）も快楽的空腹感とはあまり関係がない。1 つの説明として、豊かな社会で常に口に合う食べ物に接していると、人々は BMI に関係なく、おいしい食べ物を考え、切望する。しかし、2021 年に実施された減量研究では、少なくともあるサブグループでは、快楽的空腹感の減少が 12 ヵ月後の BMI の低下と関連していることが示唆されている。
最後に、PFS スコアで測定される快楽的空腹感は、乱れた摂食と関連しているようである。いくつかの研究では、快楽的空腹と制御不能な摂食衝動との間に関連があり、快楽的空腹の程度が摂食衝動の大きさと関連していることが示唆されている。
恒常性飢餓が単一の刺激（急性のカロリー欠乏）によって引き起こされる単純明快な生存本能であるのに対し、快楽的飢餓は多因子的で非常に複雑であり、学習、認知、記憶が関与している。したがって、快楽的飢餓に集団ベースで取り組むのは非常に困難であり、その人その人で作用している要因（または複数の要因）に基づき、個別化された戦略を用いてアプローチすべきである。
微生物叢による飢餓
腸内細菌叢は共生生物であり、宿主を病原体から保護し、免疫系のプログラミングやエネルギー代謝などの主要代謝機能の制御に寄与している。さらに、微生物叢は酵素や栄養代謝産物（短鎖脂肪酸など）を放出することで、宿主にエネルギーを供給する。空腹感は腸-脳の双方向コミュニケーションに大きく依存しているため、腸内細菌叢は宿主の空腹感回路にも影響を及ぼす。ホルモンを介して間接的に空腹感に影響を及ぼすか、あるいは空腹感に直接影響を及ぼす代謝産物を産生することで、全身および神経経路の両方が関与するメカニズムがいくつか解明されている。この分野の研究のほとんどは、動物モデルを用いた記述的研究か、サンプル数の少ない横断的臨床研究に基づくものである。
体重管理の手段として、腸内細菌叢を調節して空腹感を減らすことを目的とした臨床試験では、相反するデータが得られている。したがって、ヒトの宿主の空腹感に影響を及ぼす微生物叢の正確な役割については、さらなる解明が必要である。微生物叢が空腹感に関与するメカニズムのいくつかの例を以下に概説し、種特異的なメカニズムとして提案されているものを表 1 に示す。
表 1. 腸内細菌叢が空腹感と関連するしくみについての仮説
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2402679#t1
ヒトの空腹感を制御するホルモンに対する微生物の影響
微生物は、腸、脂肪組織、膵臓から分泌される空腹感を制御するホルモン（グレリン、レプチン [leptin]、インスリン [insulin] など）の放出に影響を与えることができる（図 1C）。微生物叢の多様性の低下（ディスバイオーシスの徴候）は、非肥満と肥満者の両方において血清レプチン濃度の上昇と関連している。肥満者では、腸管透過性の亢進が微生物叢成分の腸管内腔から宿主脂肪組織への通過を促進し、レプチンシグナル伝達の阻害を通じてエネルギー代謝を変化させ、その結果、血糖異常や、場合によっては 2 型糖尿病を引き起こす可能性がある。イヌリンやオリゴフラクトースなどの腸内細菌叢由来のプレバイオティクスは、非肥満および肥満の成人の両方において、グレリンの産生を抑制すると同時に GLP-1 および PYY の合成を増加させることにより、空腹感を抑制するようである。
レプチンやグレリンと同様に、インスリンも AgRP ニューロンに影響を与えることで空腹感を変化させることができ、腸内細菌叢の影響を受ける可能性がある。実際、腸内細菌の多様性の低下は、インスリン抵抗性の亢進と関連している。さらに、肥満マウスを対象とした研究では、プロバイオティクスが腸内細菌の組成を変化させ、インスリン抵抗性を低下させ、神経ペプチド Y の発現を抑制することにより、空腹感を抑制した。成人を対象とした研究と小児を対象とした研究で結果が一致しないのは、年齢による違いによるものかもしれないが、研究デザインや解釈の違いによる可能性が高い。
飢餓を制御する微生物叢由来代謝産物
微生物叢由来の代謝産物（ポストバイオティクス）は、微生物叢-腸-脳軸の重要なシグナル伝達メディエーターであり、空腹感に寄与している。酪酸 (butyrate)、プロピオン酸 (propioate)、酢酸 (acetate)などの短鎖脂肪酸 (short-chain fatty acid)は、消化の悪い多糖類（食物繊維など）を細菌が発酵させた生物学的産物である。短鎖脂肪酸は、膵島の遊離脂肪酸受容体 3 および G タンパク質共役型受容体 41 に結合した後、グレリン関連のシグナル伝達を促進し、インスリン分泌を抑制することにより、恒常的な空腹感を刺激することが可能である。しかし、遊離脂肪酸受容体 2 および G タンパク質共役型受容体 43 に結合することにより、短鎖脂肪酸が空腹感を抑制し、GLP-1、PYY、インスリン、レプチンの分泌につながるというエビデンスもある。恒常性空腹感を刺激するだけでなく、短鎖脂肪酸、特に大腸プロピオン酸は中枢神経系の報酬回路を抑制することで、快楽的な空腹感を軽減する可能性がある。最後に、大腸菌が産生する酢酸は血液脳関門を通過し、視床下部の AgRP ニューロンを直接阻害する可能性がある。
コハク酸 (succinate) は、空腹感の制御を通じて宿主のエネルギー恒常性に影響を及ぼす可能性のある、大腸細菌のもう一つの生物学的産物である。ある研究では、肥満の人は血中のコハク酸濃度が上昇し、そのような人の減量のための食事介入は、微生物叢組成の変化と血中コハク酸濃度の低下と関連していることが示された。しかし、動物モデルでの実験では一貫性のない結果が得られている。
もう一つの微生物叢由来代謝産物であるインドール (indole) は、GLP-1 の放出を刺激することで空腹感を抑制することができる。さらに、インドールがトリプトファン産生を刺激し、腸内分泌細胞から 5-ヒドロキシトリプタミンが放出されることを示した研究もある。複数の研究により、5-ヒドロキシトリプタミンはインスリン感受性を改善し、AgRP ニューロンに影響を与えることで、空腹感の抑制に極めて重要な役割を果たしていることが示されている。
腸内細菌叢はまた、食餌性グルタミン酸から GABA を産生する。GABA は、AgRP ニューロンの活性化による空腹感のコントロールなど、腸と脳のコミュニケーションを媒介する重要な分子のひとつである。肥満症患者では、グルタミン酸を発酵する腸内微生物の量が減少しており、それに伴って血中のグルタミン酸濃度が上昇している。この知見は、動物モデルで示されているエネルギーバランスにおけるグルタミン酸の役割を裏付けるものである。
微生物叢由来の空腹制御ペプチド模倣物質
いくつかの研究から、腸内細菌叢が PYY、グレリン、レプチンなどの空腹感制御タンパク質の構造と機能を模倣したタンパク質（ペプチド模倣物質として分類される）を産生できることが示されている。細菌性ペプチド模倣物質の代表例とし て、大腸菌が産生するカゼイノリン分解ペプチダーゼ B（caseinolytic peptidase B: ClpB）がある。ClpB は、ヒトの宿主 が産生する空腹抑制物質 α-メラノサイト刺激ホルモン（α-melanocyte stimulating hormone: α-MSH）と同様の作用を示す 。これらのデータから、腸内細菌叢も特異的なペプチド模倣物質を通じて空腹感を抑制できることが示唆される。
空腹感の遺伝的制御
社会経済的、心理的、文化的要因が食行動に及ぼす影響は明らかであるが、食物の嗜好、味覚、および食物摂取の質と量に影響を及ぼす遺伝の役割は、それほど単純ではないようである。プラダー・ウィリー症候群は、15 番染色体の 11-13q 領域の欠失に関連する遺伝性疾患で、小児期に飽食と重度の肥満を引き起こす遺伝性疾患の典型例である。プラダー・ウィリー症候群の小児は、2 型糖尿病や心不全などの高度肥満の合併症を有し、25〜30 歳を超えて生存することはまれである。
染色体 7q31.3 上のレプチン遺伝子（LEP）またはその受容体（LEPR）の機能喪失型遺伝子変異もまた、食行動の異常を引き起こし、早発性の高度肥満をもたらす。これらのまれな遺伝性肥満の形態が存在することは、飢餓の制御とホメオスタシスにおいて特定の経路が重要な役割を果たしていることを示している。しかし、単一遺伝子変異による肥満の割合は小児肥満の 7％未満である。
調節不全に陥った空腹回路の結果
空腹と満腹を制御する複雑で冗長なネットワークの結果として、この回路の調節異常が摂食障害につながる可能性がある。摂食障害には、拒食症から過食症までさまざまなものがある。
危険な体重減少や代謝の再プログラミングにつながる不適切で重度の食物摂取制限は、神経因性食思不振症の顕著な特徴であり、先進国では特に少女や若い女性を中心に多くの患者が罹患している。神経因性食思不振症患者にみられる行動は、飢餓に対する代謝的適応の極端な形態として概念化することができる。実際、生存に最も重要な生物学的機能（例えば、脳の酸素化や心臓への血液供給）を維持するために、エネルギーバランス、身体運動、生殖生物学、骨代謝、摂食行動を制御する内分泌および神経シグナル伝達の中枢および末梢の再プログラミングが行われている。逆説的ではあるが、神経因性食思不振症患者ではグレリン濃度が上昇しており、これは慢性的な食物制限が飢餓を刺激しようとする代償的な試みにつながることを示唆している。この適切な代償適応がなぜ空腹感の増加に結びつかないのかは不明であるが、グレリンに対する一過性の不感受性や代謝の再プログラミングが提唱されている。このパラドックスは大きな関心を呼んでおり、最終的に治療戦略のターゲットにつながるかもしれない。
神経因性食思不振症の患者は、おそらく異常な末梢シグナリングに加えて、摂食行動や報酬、衝動制御や神経症状をそれぞれコントロールするドーパミンやセロトニンの分泌障害を特徴とする脳機能の変化を持っている。さらに、神経因性食思不振症患者では、食欲と恐怖を制御する皮質辺縁系の不適切な活性化と、習慣的行動を制御する前頭葉回路の活性低下がみられる。神経因性食思不振症患者の便微生物叢と代謝プロファイルの解析により、健常対照群と比較して腸内細菌叢の組成と多様性に違いがあることが明らかになった。
さらに、動物モデルと臨床研究の両方から、腸管透過性を亢進させる腸内細菌異常症は、ClpB とリポ多糖の腸管内腔から全身循環への移行に関連し、摂食障害の発症に影響を及ぼす可能性が示唆されている。
上述したように、過剰な食物摂取は公衆衛生上の大きな問題となっている。世界保健機関（World Health Organization: WHO）によると、2022 年には全世界で 8 人に 1 人が肥満であり、過去 30 年間に肥満の有病率は成人で 2 倍、青年で 4 倍になった。小児人口のデータは特に憂慮すべきもので、全世界で 5 歳未満の小児は 3,700 万人、5～19 歳の青少年は 3 億 9,000 万人以上が過体重または肥満である。肥満のある人は、年齢に関係なく、健康的な体重の人に比べて、高血圧、2 型糖尿病、変形性関節症、心理的問題（不安、抑うつ、いじめやスティグマの影響など）、低い自尊心など、多くの深刻な疾患や健康状態のリスクが高い。さらに、肥満とそれに伴う健康問題は世界的に大きな経済的影響を及ぼしており、肥満関連の医療費は米国で年間 1730 億ドルに上ると推定されている。
多くの医療、栄養、身体、社会、経済、教育プログラムは、世界的に増加する肥満率に影響を与えるには至っていない。しかし、飢餓の神経生物学における新たな発見は、この問題に対する潜在的な薬理学的治療法の開発につながった。
最も顕著な例は、2005 年に食品医薬品局（the Food and Drug Administration: FDA） が GLP-1 受容体作動薬を初めて承認して以来の過去 20 年間における GLP-1 受容体作動薬の使用である。GLP-1 受容体作動薬は、血糖コントロ ールを改善し、肥満患者の心臓病リスクを低下させ、過体重または肥満患者が空腹感を抑えることで体重を減らすのに役立つことが示されている。しかし、有名人やスポーツ選手、そして最も懸念されるのは、医学的適応のない青少年がこれらの薬剤を美容目的で使用することで、意図しない長期的な副作用を引き起こす可能性があることである。特に小児では、GLP-1 受容体作動薬は、エネルギー摂取量とエネルギー消費量のバランスを長期的に崩し、食欲を抑制し、回復作用を損ね、疲労を引き起こす可能性があるため、成長と発育に悪影響を及ぼすことが示されている。このような変化は、日常生活だけでなく成長にもカロリーが必要な発育の重要な時期に、エネルギー摂取量とエネルギー消費量のバランスが崩れることにつながる可能性がある。さらに、摂食障害のある小児や、体重別の競技グループ編成を行う競技スポーツに参加する青少年における GLP-1 受容体作動薬の誤用に関する報告もある。
意義
ここ数年で、空腹感の生理学に関する多くの知見が得られ、個別化治療、集団ベースの健康戦略、予防的介入の可能性が開けてきた。 米国では、年間 8,000 億ドルの食費（うち 30％は無駄になっている）、140 億ドルの食品広告費、4 億 5,600 万ドルの健康・フィットネス費など、合計 8,145 億ドルの食費および食品関連費が支出されている。さらに、GLP-1 受容体作動薬のような体重コントロールのための新薬のコストは、食事関連支出をさらに増加させることはほぼ確実である。国際食糧政策研究所によると、世界の飢餓をなくすには年間 1000 億ドルが必要で、これは米国の食糧関連費用の 8 分の 1 にあたる。飢餓に対処するための政策変更は、多くの栄養関連の健康問題を解決し、先進国と発展途上国の両方に利益をもたらすために、食糧生産をより持続可能かつ公平に分配することができるかもしれない。
結論
飢餓の生理学を支配するメカニズムは多面的で複雑であり、まだ完全には定義されていない。ここ数年のこの分野での進歩により、作用しているメカニズムの一部と、特に食料調達に関連する進化の変化が食料摂取の病態生理に及ぼす影響を理解することができるようになった。私たちは今、この知識を活用して、代謝バランスを促進し、最終的には健康を促進するような個別化介入策や予防策を開発すべきである。
元論文
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2402679
