カナダにおける骨粗鬆症の管理と骨折予防のための診療ガイドライン：2023年最新版
CMAJ 2023; 195: E1333-1348.
DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.221647
背景
カナダでは、200 万人以上が骨粗鬆症とともに生活している。骨粗鬆症は骨折のリスクを高める疾患であり、過剰な死亡率や合併症、生活の質の低下、自律性の喪失をもたらす。本ガイドラインの更新は、閉経後の女性および 50 歳以上の男性において、骨格の健康を最適化し骨折を予防するためのケアを提供する際に、カナダの医療専門家を支援することを目的としている。
方法
本ガイドラインは、カナダにおける骨粗鬆症の診断と管理に関する 2010 年の骨粗鬆症カナダ臨床診療ガイドラインの更新版である。我々は、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）の枠組みに従い、また、AGREE II（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）の品質および報告基準に従って品質保証を行った。プライマリ・ケア医と患者のパートナーは、全てのレベルにおいてガイドライン委員会とグループの代表となり、対象ユーザーとの関連性を確保するために全過程に参加した。競合する利益を管理するプロセスは、ガイドライン国際ネットワークの原則に基づき、ガイドライン作成前に策定され、ガイドライン作成中も継続された。各勧告の強さは、GRADE の枠組みに従って割り振られた。
推奨
25 の推奨と 10 の優れた実践例に関する記述は、運動、栄養、骨折リスク評価と治療開始、薬理学的介入、治療期間と順序、モニタリングの項目に分類されている。骨粗鬆症の管理は、臨床評価に基づき、有効な骨折リスク評価ツールを用いて、患者の骨折リスクによって導かれるべきである。運動療法、栄養療法、薬物療法は骨折予防のための管理戦略の重要な要素であり、個別化されるべきである。
解釈
本ガイドラインの目的は、高齢期を通じて骨格の健康と骨折リスクの重要性について、医療従事者と患者が有意義な話し合いができるようにすることである。骨格の脆弱性を特定し、適切に管理することで、骨折を減少させ、可動性、自律性、QOL を維持することができる。
骨折リスクは、骨格強度の低下と転倒リスクの増加の結果、高齢になるにつれて増加する。カナダでは毎年、10 万人当たり約 150 人が股関節骨折に罹患しており、これは骨粗鬆症に伴う骨折の中でも最も重篤なものと考えられている。骨折は、罹患率の増加、死亡率の上昇、QOL の低下、自律性の喪失につながる。骨粗鬆症は高齢の女性の疾患と考えられがちであるが、骨折後の転帰が悪いにもかかわらず、男性の骨粗鬆症に対する評価は著しく低く、治療も不十分である。
骨粗鬆症は、骨密度（bone mineral density: BMD）がピーク骨量より標準偏差で 2.5 以上低い（すなわち、T スコア≦-2.5）と定義され、骨折リスク増大の指標である。このリスクは、年齢、性別、その他の要因によって変化する。50 歳以上では、40 歳以降に股関節、椎体、上腕骨、骨盤の脆弱性骨折を起こした場合、または骨折リスク評価ツール（FRAX またはカナダ放射線科骨粗鬆症学会[CAROC]）を用い、今後 10 年間の絶対骨折リスクが 20％以上である場合に、骨粗鬆症の臨床診断が可能である。
リスク評価と非薬物療法および薬物療法の進歩により、カナダにおける骨粗鬆症の診断と管理のための骨粗鬆症カナダ 2010 年臨床診療ガイドラインの更新が正当化された。
1. はじめに
本ガイドラインは、カナダ骨粗鬆症ガイドライン更新グループ（Osteoporosis Canada 2023 Guideline Update Group）により作成され、カナダのプライマリ・ヘルスケア専門家が、50 歳以上の閉経後女性および男性の地域住民を対象に、骨粗鬆症および骨折の危険因子の有無をスクリーニングし、骨格の健康と骨折予防を最適化するための介入を行う際の一助となることを目的としている。本ガイドラインでは、生物学的性別を示すために「女性」と「男性」を用いている。
本ガイドラインで推奨する治療の焦点は、原発性骨粗鬆症患者である。本ガイドラインは、がん、重篤な疾患、骨量減少を誘発しうる活動性の疾患（例えば、副甲状腺機能亢進症、多発性骨髄腫、新たに診断された関節リウマチ、または高用量のグルココルチコイド療法を必要とするその他の炎症性疾患）を有する患者の複雑さには言及していない。二次性骨粗鬆症の原因となることが知られている病態を探し、適切な専門知識を有する専門医への紹介を検討し、共同管理を行うべきである。
転倒はカナダにおける高齢者の骨折の主な原因である。転倒予防に関する詳細な推奨は本ガイドラインの範囲外であったため、転倒予防に関するカナダ予防医療タスクフォース（Canadian Task Force on Preventive Health Care）のガイダンスを参照されたい。長期療養者の骨折予防に関する具体的な勧告が発表されている。
2. 推奨事項
著者らは、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）の枠組みを用いて、25 の推奨と 10 の Good Practice Statement（GPS）を策定した（表1）。
表 1: GRADE アプローチによる推奨の強さの解釈
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T1
推奨は、運動、栄養、骨折リスク評価と治療開始、薬理学的介入、治療期間と順序、モニタリングの項目に分類されている。
図 1 は、閉経後女性および 50 歳以上の男性における骨の健康と骨折予防のための統合的なアプローチを示し、図 2 は、必要な場合の薬理学的治療のアプローチを示す。
図 1: 閉経後女性と 50 歳以上の男性の骨の健康維持と骨折予防のための包括的戦略
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#F1
図 2: 骨折予防のための薬物療法
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#F2
意思決定プロセスにおいて、エビデンスの確実性、臨床結果に対する介入の有益性と有害性を考慮した。特定の介入や転帰に関する臨床エビデンスにおいて、男性の割合が少なかった。そのため、エビデンスの確実性に基づく推奨の強さを、適切な場合には男性と女性に分けて報告した。すべての推奨と GPS は、プライマリケア医と患者パートナーからの情報に基づいており、彼らの価値観と嗜好を含んでいる。本ガイドラインでは、費用対効果分析は実施しなかったが、費用対効果の情報が入手可能な場合には、推奨事項の作成において考慮し、具体的なエビデンスから決定までの表に文書化した。
40 歳以上の成人では、骨粗鬆症は骨折の原因となる。多くの場合、脆弱性骨折または骨粗鬆症関連骨折と呼ばれ、立ったままの高さからの落下や、骨に加わる力が正常な骨を骨折させるには不十分と判断された場合に起こる。股関節、椎体、上腕骨、前腕遠位部の骨折は主要な骨粗鬆症性骨折に分類されるが、手、足、頭蓋顔面骨の骨折は骨粗鬆症性骨折とはみなされない。椎体骨折は、臨床的に無症状であろうと有症状であろうと、すべての骨格部位の骨折リスクの増加と関連しており、X 線画像診断によって同定または確認することができる。
3. 運動
閉経後女性および 50歳以上の男性に対する転倒・骨折予防のための運動に関する推奨は、表 2 に概説されている。
表 2: 閉経後女性および 50 歳以上の男性における転倒および骨折予防のための運動と栄養についての推奨
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T2
コクランレビューから得られた質の高いエビデンスによると、50 歳以上の成人における機能訓練およびバランス訓練は、転倒回数（率比 (rate ratio): 0.76, 95％信頼区間[confidence interval: CI] 0.70-0.80；41 件の研究、7290 人の参加者；確実性の高い証拠）および転倒者数（率比: 0.87, 95％CI: 0.82-0.91, 38 件の研究、8288 人の参加者；確実性の高い証拠）を減少させることができる。機能訓練とバランス訓練は、転倒に関連した骨折をする人の数を減少させ（率比 0.44, 95％CI: 0.25-0.76, 7 件の研究、2139 人の参加者；確実性の低い証拠）、生活の質（平均差 2.48 ポイント、95％CI: 1.31-3.64；8件 の研究、854 人の参加者；確実性の低い証拠）と身体機能を改善する可能性があるという証拠も存在する。
無作為化比較試験（randomized control trial: RCT）のシステマティックレビューによると、レジスタンストレーニングは、QOL（標準化平均差 (standardized mean difference: 0.75, 95％CI: 0.54-0.95, 8 研究、421 人; 中程度の確実性のエビデンス）、身体機能、BMD を改善し、死亡率を低下させる可能性があることが示唆されている。高齢者の機能訓練やバランス訓練と組み合わせることで、レジスタンストレーニングは転倒の回数や転倒者数を減らすことができる。
RCT のシステマティックレビューから得られたエビデンスによると、脊柱後弯症 (hyperkyphosis) のある人では、腹筋、背筋、肩の筋肉をターゲットにしたエクササイズにより、脊柱の弯曲、QOL、身体機能、背筋の筋力がわずかに改善する可能性がある。しかし、固定された後弯（椎体骨折など）の場合、脊柱弯曲への影響は生じない可能性がある。
観察研究では、歩行が高齢者の死亡率を低下させる可能性が示唆されているが、骨折、転倒、生活の質、身体機能に対する効果や骨折リスクのある人に対する害については不明である。システマティックレビューでは、衝撃をともなう運動 (impact exercise) は BMD と身体機能を改善し、死亡率を低下させる可能性が示唆されているが、この種の運動はレジスタンス運動や他の運動と組み合わされることが多いため、単独での有益性は不明である。
著者らは、ヨガとピラティスの健康関連アウトカムへの効果についてシステマティックレビューを行い、これらのタイプの運動は高齢者の身体機能と QOL を改善する可能性があるが、BMD、転倒、骨折への効果は不明であり、骨折リスクのある人に対するエビデンスは限られていることを明らかにした。
一部の運動アウトカムに関するエビデンスでは、男性の割合が低かった。転倒、骨折、身体機能、QOL、有害事象に対する効果の方向性や大きさが男性で異なると期待する理由がないため、男性に適用した場合、間接性を理由にエビデンスの強度を下げないことにした。
4. 栄養
表 2 は、50 歳以上の閉経後女性および男性に対する転倒・骨折予防のための栄養に関する推奨事項をまとめたものである。
バランスのとれた食事（https://food-guide.canada.ca/en/food-guide-snapshot/) を摂取しており、骨粗鬆症の薬物療法を受けていない人の場合、カルシウム、ビタミンD、タンパク質の補給は、骨折に対して有益または有害な影響をほとんど与えないと考えられる。骨粗鬆症の薬物療法を受けておらず、欠乏症のない人を主な対象として行われたカルシウムとビタミン D の使用に関するシステマティックレビューと最近の個別研究では、サプリメントの摂取は骨折部位に関係なく、骨折減少における重要でない小さな利益と関連していた。骨の健康に関連するマグネシウムとビタミン K の補給に関するエビデンスは限られている。
蛋白質補給による股関節骨折率の低下はわずかかもしれない。これらの研究では、推奨レベル（0.8～1.3 g 蛋白質/kg体重/日）以上であることが多く、栄養状態の良い人を対象としているため、補助的な摂取量ではなく食事量を評価しているため、エビデンスは不確かである。ほとんどの参加者が植物性タンパク質の摂取量が少なかったため、骨の健康に関してタンパク源に問題があるかどうかは不明である。食事からの蛋白質摂取量が多いことによる機能的転帰への影響はわずかであった。
5. 骨折リスク評価
骨折リスク評価に関する推奨を表 3 に示す。図 1 はこれらの勧告の臨床応用を示している。
表 3: 閉経後女性と 50歳以上の男性における骨折リスクの評価と治療開始基準
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T3
著者らは、BMD 測定を受けるべき人を特定するために、年齢と臨床的危険因子の有無の評価に基づくアプローチ（すなわち、「標的化」アプローチ）を提案する。この戦略により、ほとんどの人の BMD 検査を 70 歳まで遅らせ、カナダで利用可能な骨折リスク評価ツールを用いて骨折リスクの高い人を適切に分類することができる。患者代表らは、臨床的危険因子の存在に基づく適切な BMD 検査のために、女性と男性の両方を識別するためのガイダンスを提供することが非常に重要であると述べた。
カナダでは、10 年間の主要骨粗鬆症性骨折評価ツールとして FRAX と CAROC が利用できる。FRAX の性能は他のツールと同程度かやや優れており、CAROC よりも骨折リスク分類の性能は優れている（リスク分類の純再分類で 2％、治療推奨度で 1％の改善）。しかし、この推奨は、エビデンスの確実性が中程度であることと、男性におけるエビデンスが間接的であることから、条件付きである。
6. 治療開始
治療開始に関する推奨を表3に示す。
薬物療法開始の閾値を設定するにあたっては、カナダ人口における骨折の重荷、ベースラインの骨折リスクが骨折転帰にどのような影響を及ぼすか、骨折転帰に対する薬物療法の有効性、最も多くの骨折を予防するために骨折リスクの高い人を特定することの重要性、リスクの低い人の過剰治療を抑制することの重要性を、人口と患者の観点から検討した。
さらに、大規模な臨床登録からの観察データを考慮し、10 年間の主要骨折リスク（FRAX または CAROC で測定）に対して 20％という介入閾値も選択した（条件付き推奨として）。この戦略は、50 歳以上の女性で予防された骨折数および治療された女性数（過剰治療を制限するため）の点で高く評価された。男性では、治療の有益性と有害性に性差がないことを示唆するエビデンスがあるため、エビデンスの確実性を下げる評価は行わなかった。
骨折リエゾン・サービス・プログラム（https://fls.osteoporosis.ca/） は、骨折後の調査と治療開始を提供するもので、現在カナダのいくつかの管轄区域で実施されており、骨折リスク評価と抗骨折治療の適切な利用を増加させ、費用対効果に優れている。
7. 薬物治療
表 4 は、治療を開始する場合の薬物療法に関する推奨を示し (表 5 に追加情報を示す)、臨床応用のためのアルゴリズムを図 2 に示す。
表 4: 骨粗鬆症治療が推奨される閉経後女性または 50歳以上の男性に対する薬物療法
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T4
表 5: 骨粗鬆症の治療で用いられる薬物
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T5
薬物療法は、破骨細胞の活性を抑制する抗骨吸収療法 (antiresorptive therapy) と、新しい骨形成を刺激する同化療法 (anabolic therapy) に分類される。抗骨吸収療法にはビスフォスフォネート（アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸）、デノスマブ、ラロキシフェン、更年期ホルモン療法があり、同化療法にはテリパラチド、ロモソズマブがある（表5）。
ほとんどの研究は閉経後の女性を対象としているが、原発性骨粗鬆症または性腺機能低下性骨粗鬆症の男性を対象とした利用可能なエビデンスでは、ビスフォスフォネートとデノスマブによる骨折に対する女性同様の効果が示されている。したがって、男性については女性のエビデンスを用いたが、若干の間接性から中程度の確実性と評価した。
全体として、ビスフォスフォネート製剤を 3 年間投与した場合、無治療の場合と比較して、1000 人当たりの椎体骨折が 20～30 例、非椎体骨折が 10 例、股関節骨折が 3 例減少する。プラセボと比較すると、経口ビスフォスフォネート療法の短期使用（3 年以下）では、食道炎や潰瘍などの消化器イベント（ 1％未満の差）、ゾレドロン酸静脈注射による一過性のインフルエンザ様症状、心房細動のリスク増加に関する非常に不確実なエビデンスなど、害はほとんどない可能性がある： 重篤な有害事象（入院を必要とする感染症など）はプラセボと比較して 7％多かった (アレンドロネートで 14%、ゾレドロン酸で 7％多い)。デノスマブの投与が遅れたり中止した場合は、急速な骨量減少と関連し、椎体骨折を引き起こす可能性がある。
骨折リスクの高い女性（例えば最近の重症の椎体骨折または 1椎体の骨折＋ T-スコア ＜2.5) では、同化療法 (テリパラチドまたはロモソズマブ) はビスフォスフォネートよりも椎体骨折、非椎体骨折、股関節骨折を減少させるという確実性の高いエビデンスがある (1000人当たりそれぞれ 35、18、5 人減少)。ほとんどの人にとって、テリパラチド、ロモソズマブ、デノスマブのデメリット（注射スケジュール、投薬中止時の移行療法に伴うリスクや必要性、費用など）は、ビスフォスフォネートと比較して、おそらくベネフィットを上回ると思われる。しかし、骨折リスクが高い人にとっては、ベネフィットがこれらのデメリットを上回るかもしれない。
8. 治療期間
治療期間に関する推奨は、表 6 に概説されている。
表 6: 骨吸収阻害薬を投与されている閉経女性および 50 歳以上の男性における治療期間
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T6
ビスフォスフォネート経口薬を 5 年以上（例えば、アレンドロネート経口薬延長試験では 10 年間）服用した場合、服用期間が短い場合と比較して、股関節骨折や全骨折数には差がない可能性が高いが、臨床的に確認された椎体骨折（1,000 例当たり 22 例減少）および放射線学的に確認された椎体骨折（1,000 例当たり 17 例減少）は中等度～軽度減少する。ゾレドロン酸を毎年 6 年間服用した場合、毎年 3 年間服用した場合と比較して、股関節骨折および非椎体骨折に差はない可能性が高いが、放射線学的に確認された椎体骨折は、エビデンスは不確実であるが、大幅に減少する可能性がある(1000 人当たり 56 人減少、88 人から 5 人減少)。
ビスフォスフォネートの投与期間が長くなると、有害性が増加する可能性がある： また、顎骨壊死（顎骨の 1 部以上が壊死し、口腔内に露出する状態）のリスクは 10 万人年あたり 25 人であり、5 年を超える使用で約 2 倍になる。6 年では、骨折のリスクが高い人（例：股関節骨折または椎体骨折の既往がある、最近骨折した、複数回骨折した）を除き、これらの有害性は治療継続の有益性を上回る可能性が高い。
エビデンスによると、デノスマブの有益性は治療開始後 10 年経過しても衰えず、非典型的大腿骨骨折と顎骨壊死の発生率は、それぞれ 10 万患者年あたり 8 人と 52 人と比較的安定している。
9. モニタリング
表 7 に、薬物療法を開始またはビスフォスフォネートを中止した患者におけるモニタリング に関する推奨を示す。
表 7: 骨粗鬆症治療薬を投与されている閉経後女性および 50歳以上の男性における治療のモニタリング
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long#T7
骨粗鬆症治療開始から約 3 年後に BMD モニタリングを受けるとの骨折リスクが改善する可能性については、非常に確実性の低い直接的なエビデンスと強い間接的なエビデンスによって支持されている。一方、骨代謝マーカーを骨折リスクの低減やビスフォスフォネート休薬中の骨折予測に臨床使用することを支持する十分な証拠は存在しない。
https://www.cmaj.ca/content/195/39/E1333.long
