口渇の起源
Science 2020; 370: 45-46
私たちは毎日喉の渇きを感じているが、この感覚はどこから来るのだろうか？1950年代、ベングト・アンダーソン (Bengt Andersson) は興味深い仮説を提唱した。すなわち、私たちの脳には、喉の渇きを司る浸透圧受容器が存在するかもしれない。浸透圧受容器は、血液の浸透圧を直接モニターすることで脱水状態を感知する細胞群で構成されている。
一連の先駆的な実験において、アンダーソンはこの浸透圧受容器の位置を突き止めようと、ヤギの脳に塩を系統的に注入した。彼は最終的に、微量の塩でもすぐに活発な飲水を引き起こす視床下部の小さな領域を発見した。その後の研究で、アンダーソンの浸透圧受容器が脳弓下器官（subfornical organ: SFO）を取り囲んで (encompass) いることが判明した。SFO は血液脳関門の外側にあるため、血液中の浸透圧を検出するのに適した脳部位である。
浸透圧センサーモデルは、脱水がどのように喉の渇きを発生させるかを説明するので強力だが、決定的な欠点がある： 飲水行動は、血中浸透圧のゆっくりとした変化では説明できない、一瞬一瞬の速いスピードで制御されているのだ。摂取した水が何分も吸収されないにもかかわらず、飲水によって喉の渇きがすぐに満たされることや、摂取した食物が血流に入るずっと前に、食事によって飲水が刺激されることを考えてみよう。脳はこのような異なる時間スケールをどのように橋渡しし、喉の渇きを動的に調整しているのだろうか？
私は、生きている動物の口渇を促すニューロンの活動を記録することで、この長年の疑問に対する新たな洞察が得られるのではないかと考えた。そこで私たちはまず、アンダーソンの浸透圧受容器を構成する SFO ニューロンを遺伝子標識し、これらの細胞が脱水による飲水に必須であることを確認した。次に、行動するマウスの渇きの根底にある神経ダイナミクスを観察することにした。
口渇ニューロンは単なる脱水センサーではない
もし SFO ニューロンが正真正銘の浸透圧受容器であるならば、動物の脱水レベルを単純にシグナルに変換すると考えられる。この考えと一致するように、われわれが最初に行ったファイバーフォトメトリーの記録では、これらのニューロンは血液浸透圧の上昇によって用量依存的に活性化されることが示された。
それゆえ、SFO ニューロンが飲食中にも、飲食物が血液に与える影響よりもかなり前に、急速に調節されることを発見したのは驚きだった。例えば、マウスが水筒を舐めるたびに SFO ニューロンの活性は低下し、食べ物を一口食べるごとに上昇する。この直感に反する発見から、長らく SFO ニューロンは単なる受動的な脱水センサーと考えられてきたが、行動という速い時間スケールで作動する第二のシグナルを受け取っているに違いないことがわかった。
摂取時に消化管から発せられる幾層ものシグナル
これらのシグナルの起源を突き止めるため、我々はマウスの消化管を通る水の流れを追跡した。その結果、口の中で水分が検出されると、ほぼ瞬時に抑制信号が発生し、摂取量に密接に追従することがわかった。温度感知がこのプロセスに寄与している-FFO ニューロンは冷たい水を飲むと最も効率的に抑制され、この現象は口腔内を隔離冷却することで再現できる。このことは、私たちが冷たい飲み物を特にのどを潤し、快感を与えるものと感じる理由を説明しているのかもしれない。
次に、胃内に液体を直接注入することにより、摂取した液体の浸透圧が消化管で正確に測定され、迷走神経によって脳に速やかに伝達されることを発見した。この腸から脳への浸透圧シグナルは、経口量シグナルによって生じる SFO ニューロンの抑制を維持し、純粋な水を飲めば渇きを満たす。対照的に、腸内で高張液体が検出されると、SFO の活動は「のどが渇いた」状態に戻る。このように、飲水によって何層ものシグナルが生成され、口渇ニューロンは、摂取した水分が将来どのように水分補給に影響するかを予測し、先手を打って飲水を調節することができる。この単純なモデルによって、飲水がどのようにして喉の渇きを素早く癒し、しかも動物の脱水レベルに合わせて適切に調節できるかが説明できる。
体は、水分補給に影響する他の行動についても、口渇制御系に通知しているのだろうか？われわれは、食事をすると、食物の吸収を予期して SFO ニューロンを活性化させるシグナルが追加されることを発見した。この活性化により、食事中の飲水が促進される。食事中に水が入手できない場合は、それ以上の摂食が抑制される。このことは、摂食と飲水の広範な協調に神経基盤があることを示唆している。
記録実験によって同定された身体-脳間シグナルの因果関係を検証するため、我々はオプトジェネティクスを用いて、行動中にそれぞれのシグナルを精密に操作した。その結果、これらのシグナルが、口渇の飽和、食事中の口渇、脱水による食欲不振に必要であり、したがってほとんどの正常な飲水行動を説明することが確認できた。
口渇をダイナミックに調節するために、シグナルは特定のニューロンに集約される
SFO ニューロンへの多様な入力が発見されたことで、口渇制御系を構成する個々の細胞で信号がどのように処理されるのかという根本的な疑問が生じた。信号は分離した "流れ "で伝わるのだろうか、それとも相互作用しているのだろうか？
この疑問に答えるため、私たちは微小内視鏡イメージング (microendoscopic imaging) を用いて、脱水、飲水、胃内注入中の単一ニューロンの活動を追跡した。口、腸、血液から発生するシグナルは、同じ個々の口渇ニューロンに収束し、それによってすべての細胞は、現在の水分補給状態に関する情報と、継続的な摂取によって予測される結果を統合し続けることができるのである。
並行して行われた一連の実験では、下流の脳領域がこの統合された情報を用いて、飲水だけでなく、心血管系の調整、ホルモン分泌、情動の変化など、脱水に対する身体の反応のさまざまな要素を調整していることが示された。
結論
口渇は、視覚や聴覚に類似した感覚システムによって支配されている。しかしこれらの感覚系とは異なり、口渇の根底にある神経ダイナミクスはこれまで不明であった。われわれの記録から、口渇は、全身から発生し、前脳の個々のニューロンに収束する複数のレイヤーからなる信号によって調節されていることが明らかになった。この信号の収束は、口渇制御系の最初のノードである SFO で起こり、下流のノードが飲水、平衡感覚、心血管系の生理学を動的に調整するために使用する、身体が水を必要としているというリアルタイムの推定値を生成する。
私たちの発見は、飲水行動を支配する基本原理を明らかにし、口渇が飽和するスピード、食事中の飲水の多さ、口の中を冷すことで口渇が癒されることなど、人間の日常経験で長年謎とされてきた要素を説明できる可能性のある神経メカニズムを提供するものである。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe1479?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
