集中治療室における鎮静

集中治療室における鎮静

Curr Anesthesiol Rep 2021; 11: 92-100

レビューの目的

このナラティブレビューは、集中治療室における機械的人工呼吸を受けた成人患者に対する鎮静に関する過去 5 年間の文献を説明するものである。

最近の知見

デクスメデトミジン (dexmedetomidine, 商品名: プレセデックス) に関する文献は増加しているが、システマティックレビューではデクスメデトミジンがせん妄 (delirium)、興奮 (agitation)、および在院日数を減少させることが示唆されているものの、臨床試験ではこれらの知見は支持されていない。デクスメデトミジンは、興奮が持続する患者の管理に有用であると思われる。ガイドラインでは、患者を軽く鎮静することが推奨され続けているが、臨床現場や研究試験においてかなりのばらつきがある。鎮静剤を注入せず、必要に応じてモルヒネを増量するプロトコールは実行可能で安全であり、教育的介入は鎮静関連の有害事象を減少させることができる。

概要

研究試験は主に、実践よりも個々の薬剤に焦点を当てている。深い鎮静と興奮に関する臨床医の懸念を理解し、それに応えるための努力が必要である。

はじめに

集中治療における機械的人工呼吸を受けた患者に対する鎮静に関する全てのエビデンスに基づく国際的なガイドラインにおいて、推奨は一貫している。米国、南米、イベリア、ドイツ、英国の指針はすべて最小限の鎮静を推奨している。目標は、臨床的に深い鎮静が必要でない限り、患者が容易に覚醒し、良好な疼痛コントロールで快適に過ごせることである。

2016 年以降、鎮静関連の文献は、デクスメデトミジンを中心に、一般的に使用されている鎮静薬の安全性と有効性、およびプロトコールやバンドルの有効性を決定することに焦点が当てられている。このナラティブレビューでは、一般的な鎮静薬と鎮静導入プロトコールに関する過去 5 年間の知見を概説する。

ガイドライン

機械的に人工呼吸された重症患者に最適な鎮静を一貫して提供するために、多くのガイドラインやケアのバンドルが設計または更新された。

重症治療学会（Society of Critical Care Medicine）は、2015 年 10 月までの出版物を含む 2013 年の疼痛、興奮、せん妄ガイドラインの 2018 年の更新に、不動性（移動/リハビリテーション）と睡眠（崩壊）を追加した。リハビリテーション/モビライゼーションの介入は、リハビリテーション/モビライゼーションの開始基準と停止基準とともに、ICU で獲得した不動による筋力低下を軽減するために推奨された。睡眠を促進するために、換気量調節モードや騒音と光を軽減する夜間戦略など、多成分のプロトコルが推奨されたが、薬物療法に関する推奨はなかった。これらのガイドラインには、37 の実行可能な推奨と 2 つのベストプラクティス声明が含まれていた。その中で強い推奨は 2 つだけで、(i) 重症患者の神経障害性疼痛管理には、神経障害性疼痛治療薬（ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンなど）をオピオイドと併用すること、(ii) 処置時の疼痛管理には揮発性麻酔薬を使用しないこと、であった。

Pisani 博士、Devlin 博士、Skrobik 博士は、SCCM ガイドライン委員会が特定したエビデンスギャップを包括的に検討した論文を発表した。彼らは、ガイドライン委員会の勧告に関する前提が臨床実践と一致していないことを指摘した。重症患者における疼痛を評価し、効果的に管理する能力に対する臨床医の信念は、しばしばエビデンスに基づくガイダンスに優先する。オピオイドを持続的に注入した場合の疼痛コントロールの有効性については疑問が残り、オピオイド離脱 (withdrawal of opioid) の早期発見と予防については、小児集中治療では広く行われているが、重症成人では考慮されていない。せん妄評価の効果や、せん妄評価と、患者中心のアウトカム、治療決定および患者・家族・スタッフの満足度との関係を調査した質の高い試験は不足している。ガイドラインの実施方法の改善とともに、エビデンスギャップを考慮する必要がある。

鎮静の実際

機械的に人工呼吸されている成人および小児におけるプロトコルに基づく鎮静とプロトコルに基づかない鎮静の比較」についての 2018 年のコクランレビューでは、4 件の研究が含まれ、被験者は合計 3323 人（成人 864 人、小児 2459 人）だった。3 件の研究は単施設のランダム化比較試験（randomized control trial: RCT）であり、1 件の研究は多施設のクラスター RCT であった（後述の DESIST 試験を参照）。プロトコルに基づく鎮静法が人工呼吸期間、死亡率、集中治療室 (intensive care unit: ICU) 在室日数において有益であることを示すエビデンスはなかった。一方、在院日数が短くなる (平均差 -3.09 日、95％信頼区間 -5.08～-1.10) ことを示す中等度のエビデンスはあった。結論として、今後の研究では、バイアスのリスクを軽減するための方法論的戦略を用いて、異なる背景特性を考慮すべきである。

ABCDEF バンドル（痛みの評価、予防、管理；自発的覚醒と呼吸のトライアル；鎮痛剤と鎮静剤の選択；せん妄の評価、予防、管理；早期離床とリハビリテーション；家族の参加と支援）は、患者がより覚醒し、認知的に活動し、身体的に活動するような実践を促進することを目的としている。ゴードン＆ベティ・ムーア財団の資金提供を受けた ICU 解放共同体は、このバンドルを実施するために、米国の質改善プロジェクトを実施した。このプロジェクトには、29 州とプエルトリコをカバーする 68 の ICU から 15,000 人の患者が参加した。ABCDEF バンドルの要素を毎日より多く受けた患者は、生存の可能性が改善し、昏睡、せん妄、身体拘束が減少し、人工呼吸器使用時間が短縮し、ICU 再入院が減少し、自宅退院の可能性が高かった。バンドル全体のパフォーマンスは 8％と低く、ABCDEF の 7 つの要素がすべて実施されたのは患者· 10 日あたり、 1 日 (1 in 10 patient days) だけであった。

DESIST 試験はスコットランドの 8 つの成人 ICU で実施され、鎮静の実践を改善するための 3 つの介入の有効性を評価することを目的とした。3 つの介入とは、1. 教育、2. 進行中の鎮静-鎮痛の質データの定期的なフィードバック、3. 顔面筋電図に基づく新しい鎮静モニタリング技術（Responsiveness Index: Ri）であり、過鎮静の可能性を警告するものであった。このクラスター RCT では、オンライン教育パッケージからの介入を 2 つのユニット毎に行った。教育パッケージは 4 つの組み合わせから選択され、最後の 2 つのユニットでは 3 つの介入すべてを実施した。彼らはその後、実施と関与における課題と障壁を明らかにするための質的研究の結果を発表した。

74-100％の看護師がオンライン教育を修了した。教育だけでは鎮静-鎮痛の質は改善しなかったが、鎮静関連の有害事象発生率（最も一般的なものは経鼻胃管チューブ抜去）はほぼ 50％減少した。患者に装着された Ri モニターには、緑色、黄色、赤色の数字（Ri）が表示され、過鎮静の可能性をチームに警告した。Ri が赤であった患者は 59％で、モニター時間の中央値 35％（四分位数範囲: 18-65％）にわたって赤のままであった。看護師は、Ri は鎮静を見直すのに有用なプロンプト (行動遂行の手がかり) であると報告したが、その有用性、妥当性、診療への影響、押しつけがましさ (intrusiveness) については意見が分かれた。

モニターの使用により、鎮静-鎮痛の質が 7％向上した。一方、鎮静の質についての定期的なフィードバックについては有意差は認めなかった。これはフィードバックのユニット内への普及が不十分で、その内容は日々のベッドサイドでの実践との関連性に欠けると考えられ、しばしば信じられていないためだと考えられる。予測モデリングにより、教育と反応性モニタリングの組み合わせにより、鎮静関連の有害事象を増加させることなく、最適な鎮静を行うシフトの割合が 10-11％改善することが結論づけた。定性的データから、ICU 間の介入への関与の違いによって、効果の一部が説明されることが示唆された。得られたメッセージは、プロンプトは過鎮静を見直すのに有用であること、教育は良いことであること、ICU の成績の良し悪しについてのフィードバックは変化につながらないことである。

BIS

脳波信号の処理に基づく Bispectral Index（BIS）モニターは、手術室での有益性が報告されており、深い鎮静時や麻痺時の鎮静スケールの制約を克服できる可能性がある。2018 年の Shetty らによる Cochrane レビューでは、ICU 鎮静における BIS の有用性を示すエビデンスは不十分であると結論づけられている。バーストサプレッション (burst suppression) を避けるために、麻痺している患者や深い鎮静状態にある患者の脳をモニターするために、さらなる研究が必要である。

バーストサプレッション

https://www.jaam.jp/dictionary/dictionary/word/0615.html

鎮静なし

鎮静は転帰を悪化させる可能性がある。そのため、人工呼吸を必要とする患者において、鎮静を行わないことが、毎日鎮静を中断する軽い鎮静と比べて生存転帰の改善につながるかどうかを判定することを目的として、多国籍 RCT（NONSEDA）が実施された。この試験は、2010 年に行われた単一施設での試験で有効性が示されたことに続くものであった。デンマーク（5 ヵ所）、ノルウェー（2 ヵ所）、スウェーデン（1 ヵ所）の 8 ヵ所の施設が、710 人の患者を、必要に応じてモルヒネをボーラス投与する鎮静剤注入なし群と、RASS -2～-3 のレベルを維持する鎮静剤注入群に無作為に割り付けた（図 1)。 プロポフォール (propofol) は 48 時間注入され、その後ミダゾラム (midazolam) に置き換えられ、毎日鎮静が中断された。

図 1. Richmond Agitation Sedation Scale (RASS)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8065316/figure/Fig1/

鎮静群では、RASS スコアの平均は初日 -2.3 点、7 日目には -1.8 点に増加し、非鎮静群では初日 -1.3 点、7 日目 -0.8 点であった。鎮静なし群では、38％の患者が入院中にレスキュー鎮静を受けた。両群間で 90 日死亡率に差はなかった。昏睡やせん妄のない日数は、軽い鎮静を行った群に対して鎮静を行わなかった群で 1 日多く、血栓塞栓イベントは鎮静を行わなかった群で 1 例（0.3％）と、鎮静群の 10 例（2.8％）と比較して少なかった。この試験では、対照（鎮静）群で軽い鎮静が維持されている点が印象的である。SPICE 3 試験（後述）では、最初の 2 日間を通して対照群の 45.6％で RASS スコアが -3～-5 であったと報告されている。NONSEDA では、親族の満足度に関する追跡調査が行われ、39 人（73％）から回答が得られたが、親族の個人的反応 (persnal reaction) やケア、治療、コミュニケーションに対する満足度に関して、群間に差はなかったと報告されている。

患者の経験

機械的人工呼吸を受けている成人 ICU 患者の質的研究で報告された患者の経験を理解するためのメタ分析には、2015 年から 2019 年にかけて発表された 9 つの研究が含まれ、主にスカンジナビア諸国から、175 人の患者が経験を報告していた。これらの研究は、ほとんどが現象学的-精神医学的アプローチに基づいており、2 件は混合法研究であった。重症患者は全体的に、(a) 身体システムへの強いストレス、(b) 否定的な感情的状況、(c) ICU でケアされているという感情、(d) 家族や恋人からのサポートに関する頼りない心持ち (sense of vulnerability) を経験している。結論としては、「ユニットレベルでも政策レベルでも、家族が患者と接することを促進し、家族が患者と一緒にいられる時間を最大限に確保し、交流を促すことを目的とした戦略が推奨される（例：患者の手を握る）。さらに、ベッドサイドで看護できるように適切な看護師対患者比率を確保することが強く推奨される。」である。

α 作動薬

クロニジン (clonidine)

重症成人における対照試験が不足しているため、クロニジンの使用を支持するエビデンスは乏しい。英国では一般的に使用されており、2016 年に発表された 2014 年の調査（回答率 91％）では、32.7％の病棟でクロニジンが非常に頻繁に使用されていることが報告されている。スウェーデンの調査では、臨床医が定期的にクロニジンを処方しており、その適応は軽い鎮静（32％）、非侵襲的換気（23％）、夜間鎮静（18％）であったと報告されている。

機械的人工呼吸患者を対象とした 2016 年 3 月までの研究についてのシステマティックレビューには、8 件の RCT が含まれ、うち 4 件は成人を対象としたものであった。6 件の試験ではクロニジンの静脈内投与が行われ、投与量は 0.88～3 μg/kg/h とばらつきがあった。1 つの試験ではクロニジンが唯一の鎮静薬として使用され、2 つの試験では人工呼吸期間が短い術後患者であった。著者らは、人工呼吸の期間、死亡率、ICU 滞在期間に差はなく、臨床的不均一性が高いことを報告した。クロニジンはオピオイドの総投与量を減少させるが、臨床的に重大な低血圧の発生率を増加させることが確認された（RR 3.11, 95% CI = 1.64-5.87, I 2 = 0%, 中程度の確実性）。当時 3 件の試験が進行中であったが、2 件 (NCT01139996 と NCT02509273) は患者のリクルートが困難であったため早期に中止された。

Cloesmeijer 氏らは、成人 ICU におけるクロニジン投与に関する最初の薬物動態モデルを開発した。彼らは、ICU での鎮静のための至適血漿中濃度を 1.5～4.0 μg/L と定義した。標準的な鎮静に追加して投与量を変えながらクロニジン静脈内投与量を行い、1200 μg/日で 1.5 μg/L 以上の目標鎮静濃度が得られたと報告した。ローディングドーズよりも、注入速度を 2 倍にして 6 時間投与する方がより効果的であり、血漿中濃度が急激に上昇することなく定常状態に達するまでの時間を 5 時間に短縮できるとしている。

デクスメデトミジン

重症の人工呼吸患者を対象としたデクスメデトミジンについてのシステマティックレビューとメタアナリシスは、質のばらつきがあるものの、さまざまな患者集団と転帰を対象とした disproportionate number が公表されている。

機械的人工呼吸からの離脱が困難な患者に焦点を当てた 2 件のシステマティックレビューでは、同じ 6 件の試験が使用された。このうちの 1 つはデクスメデトミジンの使用を示唆するエビデンスの質が低いと記述しているのに対し、もう 1 つはデクスメデトミジンが抜管までの時間の有意な短縮と ICU 在室日数の短縮に関連すると確信を持って結論づけている。敗血症患者を対象としたさらに 2 つのレビューでは、デクスメデトミジンが患者の短期死亡率を改善することを認めたが、この所見はその後の臨床試験では支持されなかった。心臓外科患者を対象とした 4 件のレビューでは、デクスメデトミジンの使用はせん妄と在院日数を減少させる可能性が高いが、徐脈の発生率は増加するという点で概ね一致している。重篤な神経疾患患者を対象とした 2 件のレビューでは、限られたデータを検討した結果、デクスメデトミジンの使用は安全であるようだと結論づけている。どちらのレビューもコホート研究を対象としており、一般に方法論としては強固ではないと考えられている。

Ng 氏らによる、ICU におけるデクスメデトミジンの興奮とせん妄に対する効果に関する 2019 年のシステマティックレビューとメタアナリシスは、新たな研究の発表に対応したものであった。対象となった 25 件の RCT のうち 20 件は、外科系 ICU に入院した患者を対象としたものであった。8 件の RCT（うち 6 件は術後患者）において、せん妄の発生率はオッズ比 0.36（0.26-0.51）で減少し、徐脈はデクスメデトミジンで 2 倍以上、低血圧は増加した（オッズ比 1.89）。

英国国立医療研究所 (the UK National Institute for Health Care Research) の資金提供により、鎮静のための α 作動薬の使用に関する包括的なシステマティックレビューが行われた。著者らは、合計 2489 人の成人患者を対象とした 18 件の試験を組み込んだ。彼らは、特に盲検化された結果評価者に関して、全体的なバイアスのリスクは高いか不明確であると評価した。ICU 滞在期間（平均差 -1.26 日、95％CI -1.96～-0.55 日、I 2 = 31％）と抜管までの期間（平均差 -1.85 日、95％CI -2.61～-1.09 日、I 2 = 0％）は、デクスメデトミジンを投与された患者で有意に短かった。デクスメデトミジンの使用は徐脈の高いリスクと関連していた(RR 1.88, 95％CI 1.28 to 2.77, I 2 = 46％)。

非侵襲的換気に対するデクスメデトミジンの使用については、2020 年 7 月 31 日までに発表された試験のシステマティックレビュー/メタアナリシスで検討された。12 の研究が対象となり、合計 738 人が参加した。あらゆる鎮静法またはプラセボと比較して、デクスメデトミジンはせん妄のリスク（絶対リスク減少 16％）および挿管と機械的換気の必要性（絶対リスク減少 16％）を減少させた。デクスメデトミジンの使用は徐脈（RR 2.80、95％CI 1.92～4.07、中程度の確実性）および低血圧（RR 1.98、95％CI 1.32～2.98、中程度の確実性）のリスク増加と関連していたため、デクスメデトミジンの有益性は、低血圧および徐脈の望ましくない影響と比較検討されるべきである。このレビューは方法論的に厳密であったが、各アウトカムについてプールされた研究数が少ないため、出版バイアスを検出するためのファネルプロットを調べることができなかった。

デクスメデトミジンと軽い鎮静

過鎮静は、抜管までの時間、病院死、180 日死亡率の独立した予測因子である。SPICE 3 試験は、デクスメデトミジンを軽い鎮静の主剤、可能であれば単独薬として使用する場合の効果を調査するための多国籍非盲検無作為化試験であった。主要アウトカムは、90 日後のあらゆる原因による死亡率であった。8 ヵ国の 74 の ICU が、4,000 人の患者をデクスメデトミジン投与群と通常治療群に無作為に割り付けた。鎮静の目標は、担当臨床医が深い鎮静の適応があると判断しない限り、RASS スコアが -2（軽い鎮静）～＋1（落ち着きがない）とした。最終解析では 3904 例の患者が対象となり、90 日後の死亡率は両群で同程度であった。

臨床医は、初日に約 60％の患者が RASS-2 より深い鎮静を必要とした、すなわち短時間で声が出るようになった、と判断した。無作為化後最初の 2 日間で、RASS スコアが軽い鎮静の目標範囲（-2～＋1）にあった割合は、デクスメデトミジン群で 56.6％、通常ケア群で 51.8％に過ぎなかった。論説では、軽い鎮静の利点に関するガイドラインや、深い鎮静のリスクを証明する十分に実施された臨床試験にかかわらず、信念が診療を左右し、その変化は遅い、と指摘している 。この研究では、全体的に患者は臨床医によって深い鎮静レベルに維持されていた。

臨床医は、初日に約 60％の患者が RASS スコア -2 (呼びかけで目覚める) より深い鎮静を必要としたと判断した。無作為化後最初の 2 日間で、RASS スコアが軽い鎮静の目標範囲（-2～+1）にあった割合は、デクスメデトミジン群で 56.6％、通常ケア群で 51.8％に過ぎなかった。論説では、臨床試験から軽い鎮静の利点や、深い鎮静のリスクは証明されているが、信念が診療を左右し、その変化は遅い、と指摘している。この研究では、全体的に患者は臨床医により深い鎮静レベルに維持されていた。

年齢中央値（63.7 歳）以下と年齢中央値以上の死亡率に関しては異質性があり、デクスメデトミジン群では若年患者の死亡率が高かった（リスク差 4.4（95％信頼区間 0.8～7.9））。この差の有意性は決定できず、さらなる解析が待たれる。

デクスメデトミジンと敗血症

2010 年の MENDS 試験のサブグループ解析で、ロラゼパムではなくデクスメデトミジンを投与した敗血症患者の死亡率が改善したことが報告され、イタリアの大学病院で革新的な試験が実施された。この試験は、敗血症性ショック患者において、プロポフォールからデクスメデトミジンに切り替えることでノルアドレナリンの必要量が減少するかどうかを調べることを目的としていた。RASS スコア -3, -4 の深い鎮静が必要な機械的人工呼吸患者 38 人を、プロポフォールとレミフェンタニルで鎮静しながら、ノルアドレナリンを用いて平均動脈圧 65-75 で安定させた。60 分後、プロポフォールの点滴はデクスメデトミジンに置き換えられ、4 時間後、鎮静剤の点滴は再び元に戻された。ノルアドレナリンの必要量は、デクスメデトミジンの投与により 0.69 ± 0.72 μg/kg/分から 0.3 ± 0.25 μg/kg/分へと減少し、デクスメデトミジン投与中止後は 0.42 ± 0.36 μg/kg/分へと再び増加した。これは実験的研究を支持するものであり、敗血症性ショックで顕著なプロポフォールに関連した心血管作用の回避によって部分的に説明されるかもしれないが、完全ではない。

JAMA 誌に発表された日本の 8 つの ICU における多施設共同 DESIRE 試験は、呼吸補助を必要とする敗血症で入院した 201 人の連続患者を、非盲検のデクスメデトミジンによる鎮静を行う群と行わない群に無作為に割り付けた。(不思議なことに、彼らは RASS の目標値を日中は 0 とし、夜間は -2 とした）。28 日後の累積死亡率は、デクスメデトミジン群で 22.8％（n = 19）、対照群で 30.8％（n = 28）であった（P = 0.20）。28 日死亡率の差は 8％であったが、20％の差を検出するように検出力が設定されていたため、検出力不足であった可能性がある。しかし、MENDS2 試験の結果はそうでないことを示唆している。

MENDS に続く MENDS2 は、敗血症の機械的人工呼吸患者における鎮静のためにデクスメデトミジンとプロポフォールを比較する多施設共同試験であった 。この試験では、432 人の患者を盲検化されたプロポフォールまたはデクスメデトミジンに割り付けた。主要アウトカムは、無作為化後 14 日間のせん妄あるいは昏睡のない日数であり、臨床医によって設定された RASS 目標値であった。主要アウトカムおよび副次的アウトカムに群間差はみられなかった。患者は重症度が高く（APACHE II スコア中央値27）、90 日死亡率が高かった（38-39％）。40％以上の患者が補助的なミダゾラムと抗精神病薬を必要とした。デクスメデトミジンの投与量は中央値 0.27 μg/kg/h と、通常の 0.2-1.4 μg/kg/h に比べて比較的少量であった。

デクスメデトミジンとせん妄

DahLIA 試験 (Dexmedetomidine to Lessen ICU Agitation) は、抜管のために鎮静を解除することが安全ではないほどの興奮状態に陥った機械的人工呼吸患者を対象とした多施設二重盲検プラセボ対照並行群間 RCT であった。主要アウトカムは、7 日目までの無換気時間数であった。20 時間の差を検出するために 96 人の患者を採用する予定であったが、時間と資金不足のため試験は早期に中止された。7 日目の人工呼吸器不要時間は中央値で 144.8 時間対 127.5 時間と有意差があったが、気管切開の回数に差はなかった。抜管までの時間中央値はデクスメデトミジン群で 21.9 時間、プラセボ群で 44.3 時間であり、ICU 滞在期間中央値は 2 日短かった。せん妄はデクスメデトミジンを投与された患者では 23.3 時間対 40.0 時間でより速やかに消失し、ICU 滞在中にせん妄のない日が 2 日追加された（中央値）。有害事象はまれであった。著者らは、74 例の患者をリクルートするために 21500 例の患者をスクリーニングしたことを指摘している。これらの結果は、持続的な興奮症状を管理するためのデクスメデトミジンの使用を支持するものである。

2 施設で行われたせん妄予防研究では、ICU 成人患者において、低用量のデクスメデトミジンの夜間点滴がせん妄を予防し、睡眠を改善するかどうかを検討した。仮説は、デクスメデトミジンが青斑核 (Locus coeruleus) に作用することにより、自然な睡眠を促進するというものであった。この第 2 相盲検プラセボ対照試験では、100 人の患者が無作為に割り付けられた。全患者の鎮静剤の点滴は午後 9 時 30 分に半減され、デクスメデトミジンまたはブドウ糖 5％の点滴が開始され、その後午前 6 時 30 分に中止された。デクスメデトミジンを投与された患者のうち、入院中にせん妄のなかった患者は 50 人中 40 人であったのに対し、プラセボを投与された患者では 50 人中27人であった。夜間における RASS -1 の目標値に達した時間数は、デクスメデトミジン群で 55％、プラセボ群で 24％であった。この研究では、64 例の患者については自己報告による睡眠の質の評価に頼ったポリソモグラフィーの研究は実施できなかったものの、睡眠の質は両群間に差はみられなかった。

デクスメデトミジンと睡眠

ある研究では、15 人の参加者を対象に、睡眠ポリグラフ検査に対する経腸デクスメデトミジンの効果を調査した。700 μg のデクスメデトミジンを経口投与した後、非急速眼球運動（non-rapid eye movement: non-REM）ステージ 2 睡眠の持続時間は 63 分（95％CI, 19-107）増加し（P = 0.010）、急速眼球運動（rapid eye movement: REM）睡眠の持続時間は 42 分（5-78）減少した（P = 0.031）。これは、デクスメデトミジンがベンゾジアゼピン系睡眠薬と同様に総睡眠時間を増加させるが、ステージ 3 およびレム睡眠時間は増加させないというエビデンスを支持するものである。

その他の薬物と経路

N-メチル-d-アスパラギン酸受容体拮抗薬であるケタミン (ketamine) にも、気管支拡張作用や心血管刺激作用とともに鎮痛作用があることが示されている。機械的人工呼吸を受けた患者におけるケタミン鎮静は、非ランダム化試験（12 件）を含む 15 件、合計 892 人の患者を対象としたシステマティックレビューとメタアナリシスで報告されている。1 件を除き、すべての研究が 2014 年以降に発表された。よくあることだが、レビュアーは、含まれる研究におけるデータの欠如、あるいは臨床的有益性の実証の欠如を強調した。

2011 年から 2012 年に実施されたとはいえ、低用量ケタミンがオピオイド消費量とせん妄を減少させるかどうかを検討したプラセボ対照二重盲検試験が 1 件、2018 年に驚くほどインパクトの低い学術誌に掲載された。患者 162 人が、低用量ケタミン 0.2 mg/kg/h の持続注入または同量の生理食塩水の持続注入に無作為に割り付けられた。せん妄の発生率はケタミン群で 21％（17 例）、プラセボ群で 37％（30 例）であったが、事後解析では、挿管にケタミンを使用した場合のせん妄発生率が 16.6％であったのに対し、他の薬剤を使用した場合は 26.3％で、ケタミン群でのみせん妄発生率と挿管に使用したケタミン・ボーラスとの間に有意な相関があることが報告された。オピオイドの消費量に群間差はなかった。

システマティックレビューおよびメタアナリシスで機械的に人工呼吸された重症患者における揮発性麻酔薬の安全性と有効性を、プロポフォール (propofol) またはミダゾラム (midazolam) の静脈内投与と比較した。揮発性麻酔薬とミダゾラムまたはプロポフォールを比較した 523 人の患者を対象とした 8 つの臨床試験で、揮発性麻酔薬を使用した場合の抜管時間の短縮が報告されている（平均値の差、-52.7 分；95％信頼区間 [confidence interval: CI]、-75.1～-30.3）。当然のことながら、揮発性薬剤をプロポフォールではなくミダゾラムと比較した場合、その差はより大きく、平均値の差は -29.1 分に対して -292.2 分であった。ファネルプロットでは、肯定的な結果を報告した試験が多く、出版バイアスが大きいことが明らかになった。この所見から、揮発性薬剤による鎮静の使用は、短期間の人工呼吸を必要とする術後患者に有用である可能性が示唆された。そう遠くない将来、新しい鎮静剤投与法が必要になるかもしれない 。

多施設共同ランダム化比較試験で、経腸的鎮静と静脈内鎮静が比較された。イタリアの 12 の ICU の患者 348 人が、鎮静のためにミダゾラムまたはプロポフォールを点滴静注する群と、ヒドロキシジン (hydroxyzine)、ロラゼパム (lorazepam)、メラトニン (melatonin) を経腸投与する群に無作為に割り付けられた。これは優越性試験であった。主要アウトカムである、患者が目標またはRASS 0 ± 1 に達した勤務シフトの割合に差はなかった。経腸的鎮静群の患者の半数にプロトコール違反があったため、両群は十分に分離されなかった。興味深いことに、経腸的鎮静群では予定外の抜管が多かったが、再挿管の必要はなく、経腸的鎮静群では経腸栄養の投与が多かった。

COVID-19と鎮静

COVID-19 の大流行は、機械的人工呼吸を受けている患者への最適な鎮静を目指す臨床医に新たな課題を提示した。病院は重症患者で溢れかえり、熟練した看護師の対患者比率が低下している。より多くの患者が、より長時間の人工呼吸、筋弛緩薬の使用、深い鎮静を必要とされている。その結果、一般的に使用される鎮静剤の不足が報告されている。

14 ヵ国 69 ICU が参加した多国籍多施設コホート研究では、2088 人の患者のデータが収集された。人工呼吸時の RASS スコアの中央値は -4（-5～-3）、昏睡状態の日数の中央値は 10 日（IQR 6～16）であった。これは、同じ研究者グループによって完了した 2018 年のせん妄治療 MIND-USA 試験における昏睡日数 1 日（IQR 1-2）と比較している。このコホート研究で重要なことは、患者の 50％以上に興奮が見られたことである。COVID-19 の大流行以前は重症患者における興奮性せん妄の発生率は最大 13％であったが、COVID-19 流行下の発生率は最大 20％であった。同様に、Helms と共同研究者らは、58 人の連続した COVID-19 の ICU 患者を検討し、そのうち 40 人（69％）が筋弛緩と鎮静の停止後に興奮したと報告している。

結論

現在までの臨床試験では、興奮を管理する目的以外でのデクスメデトミジンの使用は完全には支持されていない。その一方で、クロニジンやケタミンなどの古くからある薬の使い方や、せん妄の危険因子と管理により多くの注意が払われている。知識をガイドラインやプロトコールに反映させることは非常に良いことであるが、エビデンスを実践に反映させる研究が必要である。

元論文

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8065316/