ヒトパピローマウイルス: スクリーニング、検査、予防
Am Fam Physician 2021; 104: 152-159
ヒトパピローマウイルス（human papillomavirus: HPV）は、200 以上の型が確認されており、一般的に皮膚や粘膜の感染を引き起こす。HPV 感染は米国で最も一般的な性感染症である。
ほとんどの HPV 感染は一過性の不顕性感染であるが、良性の乳頭腫 (benign papilloma) や疣贅 (wart) から上皮内病変 (intraepithelial lesion) に至る臨床症状を引き起こすものもある。一部の患者では、高リスク粘膜型、特に HPV-16 および HPV-18 の持続感染により、肛門がん、子宮頸がん、口腔咽頭がん、陰茎がん、膣がん、外陰がんが発生する。
ほとんどの HPV 関連癌は、ウイルスの性的伝播によって引き起こされると考えられている。HPV 持続感染の危険因子として、複数のセックスパートナーの経験、幼少期の性行為の開始、バリア保護具の未使用、HIV を含む他の性感染症、免疫不全状態、飲酒、喫煙が同定されている。
HPV 感染のスクリーニングは、前癌病変を発見するのに有効であり、癌の発生を予防する介入を可能にする。コンドームやデンタルダム (dental dam) の使用は、ウイルスの拡散を減少させる可能性がある。
ワクチン接種は主要な予防法である。9 価 HPV ワクチン (nonavalent HPV vaccine) は、非感染者の高悪性度子宮頸部前癌病変の発生予防に有効である。ワクチン接種は、患者の性別に関係なく、11 歳または 12 歳で行うのが理想的である。一般に、15 歳までに接種する場合は 2 回接種が推奨されるが、免疫不全の人は 3 回接種が必要である。
HPV は、皮膚や粘膜の上皮細胞に感染する DNAウイルスで、200 種類以上の型が存在する。HPV は皮膚と皮膚の直接接触によって伝播し、皮膚上皮細胞または粘膜上皮細胞に対する向性を持っている。低リスク型はいぼの原因となるのに対し、15 種類の高リスク型は子宮頸部上皮内新形成（cervical intraepithelial neoplasia: CIN）や肛門性器および口腔咽頭粘膜の扁平上皮癌の原因となる。HPV の垂直または水平伝播は周産期に起こる可能性があり、口腔感染症や呼吸器乳頭腫症 (respiratory papillomatosis) と関連している。子宮頸部と肛門の同時感染は、肛門性交歴のない女性で証明されており、自家接種の結果である可能性がある。
ワクチン接種は、女性の (ワクチンが対象としている型の) HPV の有病率、性器疣贅、子宮頸部前癌病変を減少させることが実証されている。
2018 年のコクラン・レビューによると、HPV 曝露の有無にかかわらず、15-26 歳の女性にワクチンを接種すると、子宮頸部上皮内新生物 2 および 3 のリスクが減少し、治療必要数は 39 であった。
2020 年 6 月 12 日、米国食品医薬品局は、9 価 HPV ワクチン（ガーダシル 9）の適応症として、HPV による頭頸部がんの予防を追加することを承認した。
疫学と有病率
初期の HPV ワクチン臨床試験のデータによると、HPV 感染の生涯有病率は、少なくとも 1 人のセックスパートナーがいる女性で 85％、男性で 91％であることが示唆されている。
皮膚疣贅の有病率は学齢期の子供で最も高く（最大 30％）、その後年齢が上がるにつれて減少する。HPV 感染の有病率は、National Health and Nutrition Examination Survey のデータに基づくと、女性では 20 歳代前半、男性では 20 歳代半ばから 30 歳代前半にピークがある。第二のピークは閉経後の女性と高齢男性にみられ、新規感染と持続感染の組み合わせによる可能性がある。米国における HPV 関連癌の年間平均発生数を表 A にまとめた。
表 A. HPV 関連癌の年間平均発生数
2. 危険因子
2-1. 初感染
HPV 感染の危険因子には、早期の性的接触、複数のセックスパートナーの存在、他の性感染症の既往、HIV 感染、免疫不全状態、セックス時にバリアプロテクションを使用していないことなどが含まれる。
2-2. 持続感染
持続的な口腔および性器 HPV 感染は、アルコール使用や喫煙と関連している。ヒト白血球抗原 (human leukocyte antigen: HLA) の型が、HPV ウイルスを排除する個人の能力に影響を及ぼす可能性があることを示すエビデンスもある。子宮頸部疾患への進行リスクの上昇にはいくつかの因子（年齢、肥満度、所得、経口避妊薬の使用、人種／民族、喫煙など）が関連しているが、高リスク HPV の持続感染が進行の最も重大な危険因子である。
3. 病態と亜型
低リスク型の HPV に感染していても、高リスク型の HPV に同時感染している可能性は排除できない。ある研究では、性器疣贅の 31％に低リスク型と高リスク型の両方の HPV が含まれていることが示されている。
HPV 感染症は、潜伏性の不顕性感染であることもあれば、良性の皮膚・粘膜病変から生命を脅かす臨床的な癌まで、さまざまな症状を呈することもある（表 1）。
表 1. HPV 感染の臨床像
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152.html#afp20210800p152-t1
CIN および HPV 関連発がんのリスクは、臨床上の最大の関心事である。表 2 に HPV 関連がんおよび関連HPV型をまとめた。
表 2. HPV 関連がんと HPV の型との関係
4. 自然史と年表
HPV 感染症の自然史について知られていることのほとんどは、女性における性器疾患の広範な研究の結果である。低リスクまたは高リスク HPV 感染者の 90％において、免疫系は 2 年以内にウイルスを排除する。これは、免疫によってウイルスが完全に排除されているのか、持続感染しているが永久に抑制されているのかは不明である。
性器疣贅の最大 30％が 4 ヵ月以内に自然退縮し、小児の皮膚疣贅の 50％が 1 年以内に自然退縮する。疣贅を治療するかどうかは、疣贅の大きさ、数、持続性、および患者の嗜好によって決定される。治療すると最大 80％で効果があり、より短期間で治癒させることができる。
子宮頸部細胞診では、HPV に感染した細胞は、意義不明の異型扁平上皮細胞（atypical squamous cells of undetermined significance: ASCUS）から癌へと進行する。子宮頸部 HPV 感染から子宮頚がん診断までの潜伏期間が長い（10-20 年）ため、発癌率は 40 歳でピークに達する。
ASCUS はパパニコロウ（Papanicolaou: Pap）塗抹標本で最も良性の病理学的分類であるが、ASCUS 所見の約 50％は高リスク HPV 感染と関連している。CIN（または子宮頸部異形成 [cervical dysplasia]）は通常、扁平上皮-円柱上皮接合部 (squamocolumnar junction: SCJ) に発生する。CIN は HPV 感染が活発であることを示し、前癌病変とみなされる。CIN は、上皮異形成の程度に基づき組織学的に 1 から 3 まで分類され、3 が最も重度の異形成を示す。CIN 1 および 2 は、治療に退縮または消失することが多い。しかし、感染が 1-2 年以上持続すると、より侵攻性の高い CIN やがんに進行する可能性が高くなる。複数の高リスク型 HPV の同時感染は、子宮頸がんへの進行に相乗効果をもたらす可能性がある。CIN 3 病変の 12-30％が浸潤性子宮頸がんに進展する。複数の高リスク型 HPV に同時感染すると、子宮頸がんへの進展に相乗効果をもたらす可能性がある。
HPV 陽性中咽頭がん (HPV-positive oropharyngeal carcinoma) は、HPV 陰性がんに比べて若年で発症する。HPV 陽性がんは、HPV 陰性がんに比べて特異的な症状は少ないものの、治療に対する反応性が高く、生存率が高い。
5. スクリーニング
HPV スクリーニングの目的は、前がん病変を同定し、がんへの進行を防ぐための治療を可能にすることである。スクリーニングの選択肢には、細胞診に基づく検査（Pap スメア）、高リスク HPV 検査、およびコテスト（細胞診と高リスク HPV 検査の同時実施）がある。複数の団体による子宮頸がん検診の推奨を表 3 にまとめた。
表 3. 子宮頚がんスクリーニングについての推奨
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152.html#afp20210800p152-t3
特に、米国がん学会は現在、25 歳からの一次検診に HPV 検査を推奨している。表 4 は、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration: FDA）が女性への使用を承認している HPV 検査をまとめたもので、いずれも感度と特異度はほぼ同じである。男性や口腔咽頭への使用について FDA が承認している HPV 検査はない。
表 4. HPV DNA 検査のまとめ
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152.html#afp20210800p152-t4
米国予防サービス作業部会 (The U.S. Prevetive Services Task Force) は、無症状の人に対する口腔がん検診を推奨、または推奨しない根拠は不十分であるとしている。この知見は米国家庭医学会 (American Academy of Family Physicians) によって支持されている。米国歯科医師会 (American Dental Association) は、歯科医師がすべての患者において口腔がんおよび中咽頭がんの視診および触診を定期的に行うことを推奨している。
肛門 Pap 検査は、HIV 感染者、男性と性交渉を持つ男性、受容性肛門性交 (receptive anal intercourse) のある人など、肛門がんのリスクが高い人において検討されている。しかし、米国疾病対策予防センター (the Centers for Disease Control and Prevention: CDC) は、肛門 HPV 感染の自然史に関するデータが不十分であるとして、このようなスクリーニングを推奨していない。細胞診は肛門上皮内新生物の異形成の程度を過小評価する可能性があるため、肛門 Pap スメアを実施して所見が陽性の場合は、肛門癌を除外するために肛門鏡検査 (anoscopy) と生検を実施すべきである。
6. 予防
HPV の持続感染リスクと HPV 関連悪性腫瘍の発症リスクを低減するために、禁煙と禁酒を勧めるべきである。しかし、予防にはワクチン接種が第一に推奨される方法である。HPV ワクチン接種は予防的なものであり、現在の疾患を治療したり、進行を予防したりするものではない。ワクチン接種は、女性のワクチン型 HPV (ワクチンが対象とするウイルス型の HPV) の有病率、性器疣贅、子宮頸部前癌病変を減少させることが実証されている。
HPV ワクチン接種は、性行為の開始前に行うのが最も効果的である。FDA は、9-45 歳の小児および成人への接種を承認しており、予防接種実施諮問委員会は、患者の性別にかかわらず、11-12 歳での接種を推奨している。コクラン・レビューによると、HPV 曝露の有無にかかわらず、15-26 歳の女性にワクチン接種を行うと、CIN 2 および CIN 3のリスクが低下し、治療に必要な数は 39 であった。
HPV ワクチン接種は安全であり、禁忌はワクチンに対する既知のアレルギーと現在の妊娠のみである。
FDA が承認している HPV ワクチンには、4 価（ガーダシル, Gardasil）、2 価（サーバリックス, Cervarix）、9 価（ガーダシル 9, Gardasil 9）の 3 種類がある。しかし、米国で 2017 年から使用できるようになったのは 9 価ワクチンのみである。
組換え型 4 価ワクチンは、HPV 6 型、11 型、16 型、18 型をの感染を予防し、子宮頸部、腟、外陰部の上皮内病変および in situ 腺がん、陰茎の上皮内病変、肛門のいぼ (anal warts) および上皮内病変の発生率を低下させる。組換え型 2 価ワクチンは、HPV 16 型および 18 型の感染を予防し、子宮頸部の上皮内病変の発生率を低下させる。これら 2 種類のワクチンは米国以外でも入手可能であり、北欧 4 カ国のデータでは、4 価ワクチンは 12 年間 HPV-16 および HPV-18 に対して 100％有効であり、14 年時点で 4 種類の HPV 型すべてに対して 90％以上の血清陽性を示すことが実証されている。
9 価ワクチンは 4 価ワクチンと同じ HPV 型に加え、さらに 5 つの HPV 型を予防する。9 価ワクチンは、子宮頸部、膣、外陰部の上皮内病変、in situ 腺癌、癌、陰茎の上皮内病変、癌、肛門のいぼ、上皮内病変、癌の発生率を減少させる。2020 年 6 月 9 日、FDA は HPV による頭頸部がんの予防を 9 価 HPV ワクチンの適応症に追加することを承認した。
元論文
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152.html
