ビタミン B12 欠乏
Am Fam Physician 2003; 67: 979-986
ビタミン B12（コバラミン）欠乏症は、大球性貧血の一般的な原因であり、さまざまな精神神経疾患に関与している。高ホモシステイン血症およびアテローム性動脈硬化の促進におけるビタミン B12 欠乏の役割は、現在ようやく解明されつつあるところである。
ビタミンB12欠乏症の診断は、通常、血清ビタミン B12 レベルの測定に基づいて行われる。しかし、不顕性疾患を有する患者の約 50％はビタミン B12 レベルが正常である。ビタミン B12 欠乏症のより感度の高いスクリーニング方法は、血清メチルマロン酸とホモシステイン値の測定である。
悪性貧血の検出のためのシリング・テストは、その大部分において、偏桃細胞抗体と内因子抗体の血清学的検査に取って代わられている。一般的な医療行為に反して、ビタミン B12 の経口補充は B12 欠乏症に対する安全で効果的な治療法であることが研究で示されている。ビタミン B12 の吸収を助ける内因子が存在しない場合（悪性貧血）や、終末回腸の通常の吸収部位に影響を及ぼす他の疾患であっても、経口療法は有効である。
はじめに
ビタミン B12（コバラミン）は DNA 合成と神経機能に重要な役割を果たしている。欠乏症は広範な血液学的および精神神経学的障害を引き起こすが、早期診断と迅速な治療によって回復することが多い。
一般集団におけるビタミン B12 欠乏症の真の有病率は不明である。しかし、その発生率は年齢とともに増加するようである。ある研究では、65 歳以上の成人の 15％にビタミン B12 欠乏の検査所見がみられた。ビタミン B12 欠乏症の発症には、ビタミン B12 濃度を低下させる可能性のある胃酸分泌抑制剤が深く関与している可能性がある。これらの薬剤の広範な使用と米国人口の高齢化を考慮すると、ビタミン B12 欠乏症の実際の有病率は統計が示すよりもさらに高い可能性がある。このような事実にもかかわらず、高齢者における普遍的なスクリーニングの必要性については、依然として論争が続いている。
臨床症状
ビタミン B12 欠乏症は血液学的、神経学的、精神医学的症状を伴う（表 1）。
表 1: ビタミン B12 欠乏の症状
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t1
ビタミン B12 欠乏症は大球性（巨赤芽球性）貧血の一般的な原因であり、進行すると汎血球減少症になる。
ビタミン B12 欠乏による神経学的後遺症としては、感覚障害、末梢神経障害、皮質脊髄路 (corticospinal tract) および後索 (dorsal tract) の脱髄（亜急性連合性脊髄変性症 subacute combined systems disease）がある。
ビタミン B12 欠乏症はまた、記憶障害、神経過敏、うつ病、認知症、まれに精神病などの精神疾患とも関連している。
血液学的および精神神経学的な症状に加えて、ビタミン B12 欠乏症は間接的に心血管に影響を及ぼす可能性がある。葉酸欠乏症と同様に、ビタミン B12 欠乏症は、動脈硬化性疾患の独立した危険因子である高ホモシステイン血症を引き起こす。冠動脈疾患や脳卒中の予防法として、ホモシステイン値を低下させる葉酸補給の役割は、依然として大きな関心を集めているが、心血管疾患の発症の一因としてのビタミン B12 欠乏症の潜在的役割については、あまり強調されてこなかった。
この可能性は、ビタミン補充療法を考慮する際に特に重要になる。葉酸の補充は、潜在的なビタミン B12 欠乏を覆い隠し、神経疾患をさらに悪化させたり、発症させたりする可能性がある。したがって、臨床医は、葉酸療法を開始する前に、ビタミン B12 欠乏症の除外を考慮すべきである。
ビタミン B12 の正常な吸収
ヒトでは、ビタミン B12 に依存する酵素反応は2つしか知られていない。最初の反応では、ビタミン B12 を補酵素としてメチルマロン酸がコハク酸に変換される（図 1）。
図 1: ビタミン B12 が関連する代謝経路
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-f1
したがって、ビタミン B12 の欠乏は血清メチルマロン酸濃度の上昇につながる。第二の反応では、ビタミン B12 と葉酸を補酵素として、ホモシステインがメチオニンに変換される。この反応では、ビタミン B12 または葉酸が欠乏すると、ホモシステイン濃度が上昇する可能性がある。
ビタミン B12 の吸収サイクルを理解することは、欠乏症の潜在的な原因を明らかにするのに役立つ。胃の酸性環境は、食物に結合したビタミン B12 の分解を促進する。胃の胃壁細胞から放出される内因子 (intrinsic factor) は、十二指腸でビタミン B12 と結合する。このビタミン B12-内因子の複合体は、その後回腸末端でビタミン B12 の吸収を助ける。
この吸収方法に加えて、内因子や無傷の終末回腸に依存しない別のシステムの存在を支持する証拠もある。ビタミン B12 の大量経口投与量の約 1％が、この第二のメカニズムによって吸収される。吸収されたビタミン B12 はトランスコバラミン II と結合し、全身に運ばれる。これらの経路のいずれか、または組み合わせが阻害されると、欠乏症になる危険性がある（図 2）。
図 2: ビタミン B12 の吸収と輸送
ビタミン B12 欠乏症の診断
ビタミン B12 欠乏症の診断は、従来、疾患の臨床的証拠とともに、血清ビタミン B12 濃度が通常 200 pg/mL（150 pmol/L）未満であることに基づいていた。さらに、メチルマロン酸やホモシステインなどの代謝産物の測定は、血清 B12 値のみの測定よりもビタミン B12 欠乏症の診断において感度が高いことが示されている。
ビタミン B12 欠乏症が判明している患者 406 人を対象とした大規模な研究では、98.4％が血清メチルマロン酸値が上昇しており、95.9％が血清ホモシステイン値が上昇していた（平均値より 3 標準偏差高いと定義）。406 例中、両代謝物の値が正常であった患者は 1 例のみであり、メチルマロン酸とホモシステインの値を診断に用いた場合の感度は 99.8％であった。興味深いことに、この研究の患者の 28 パーセントはヘマトクリット値が正常であり、17 パーセントは平均赤血球容積が正常であった。
ビタミン B12 の維持注射を数ヵ月から数年間受けていない悪性貧血の既知の患者を対象とした別の研究では、メチルマロン酸とホモシステイン値の上昇が血清ビタミン B12 の低下とヘマトクリットの低下に先行することが判明した。この所見は、メチルマロン酸とホモシステイン値が、血液学的症状が現れる前であっても、組織ビタミン B12 欠乏症の早期マーカーになりうることを示唆している。
ビタミン B12 欠乏症の診断にメチルマロン酸とホモシステイン値を用いると、いくつかの驚くべき所見が得られる。ビタミン B12 欠乏症の診断基準として、ホモシステイン値またはメチルマロン酸値の上昇と補充療法によるこれらの代謝物の正常化を用いた場合、これらの患者の約 50％は血清ビタミン B12 値が 200 pg/mL を超えている。この観察結果は、診断の唯一の手段として血清ビタミン B12 値の低値を用いると、実際の組織 B12 欠乏症患者の最大 1/2 を見逃してしまう可能性があることを示唆している。他の研究でも同様の所見が示されており、血清ビタミン B12 値の低値のみに基づいて診断した場合の診断の見落としの割合は 10-26％であった。
しかし、注意すべき点もいくつかある。ビタミン B12 が利用される代謝反応（図 1）を見てみると、ホモシステイン値の上昇よりもメチルマロン酸値の上昇の方が明らかにビタミン B12 欠乏症に特異的である。ビタミン B12 や葉酸の欠乏はホモシステイン値を上昇させることがあるので、高ホモシステイン血症の患者では葉酸値もチェックすべきである。
さらに、葉酸欠乏は血清ビタミン B12 値の偽低値を引き起こすことがある。ある研究では、葉酸欠乏症患者の約 1/3 が血清ビタミン B12 濃度が低く、一部の患者では 100 pg/mL（74 pmol/L）未満であった。また、メチルマロン酸値は、腎疾患のある患者（尿中排泄量の減少の結果）で上昇する可能性があるため、値の上昇には注意が必要である。
ビタミンB12欠乏症の診断アルゴリズムを図 3 に示す。
図 3: ビタミン B12 欠乏診断のアルゴリズム
ビタミン B12 欠乏症の原因
ビタミン B12 欠乏症が確認されたら、病因の検索を開始すべきである。ビタミン B12 欠乏症の原因は、栄養欠乏症、吸収不良症候群、その他の消化管疾患の 3 つに分類できる（表 2）。
表 2: ビタミン B12 欠乏の原因
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t2
栄養不足
ビタミン B12 の食事からの摂取源は、主に肉類と乳製品である。典型的な欧米型の食生活では、1 日に約 5-15 μg のビタミン B12 を摂取しており、これは 1 日の推奨摂取量 2 μg をはるかに上回る量である。通常、ヒトはビタミン B12 を大量に備蓄しており、重度の吸収不良があっても 2-5 年は備蓄が持続する。「紅茶とトースト」の食生活を送る高齢者や慢性アルコール中毒者は、特にリスクが高い。厳格な菜食主義者は、食事制限があるため、もう 1 つのリスク集団となる。
吸収不良症候群
典型的な吸収不良症は悪性貧血で、胃の胃壁細胞を侵す自己免疫疾患である。これらの細胞が破壊されると内因子の産生が抑制され、ビタミン B12 の吸収が制限される。検査による胃壁細胞抗体の検出は、悪性貧血の診断に対して約 85-90％の感度がある。しかし、抗胃壁細胞抗体の存在は非特異的であり、他の自己免疫状態でもみられる。内因子抗体は感度は 50％であるが、悪性貧血の診断にははるかに特異的である。
内因子に関連した吸収不良を区別するシリング検査は、悪性貧血の診断に使用できる（表 3）。
シリング検査は、内因子に関連した吸収不良を区別するもので、悪性貧血の診断に用いることができる（表 3 ）。
表 3: シリング検査の解釈
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特に、かつて、シリング検査の結果は患者に非経口的なビタミン B12 補給が必要か、経口的なビタミン B12 補給が必要かを判断するために用いられていた。というのも、内因子とは無関係の B12 吸収経路があることを示す証拠があり、経口補充療法は筋肉内注射と同等の効果があることが研究で証明されているからである。
シリング検査は、実施が煩雑であること、放射性標識ビタミン B12 の入手が困難であること、腎不全患者では検査結果の解釈に問題があることなどから、その有用性が疑問視されている。
食物結合型ビタミン B12 吸収不良の現象は、食物中のタンパク質に結合したビタミン B12 が切断されて放出されない場合に起こる。胃酸の分泌を阻害するようなプロセスがあれば、この障害を引き起こす可能性がある。消化性潰瘍に対する有効な薬物療法が確立される以前には一般的であった胃亜全摘術も、このような機序でビタミン B12 欠乏症の原因となる。
先に述べたように、潰瘍性疾患に対するヒスタミン H2 受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬の広範かつ長期にわたる使用も、食物からのビタミン B12 の解離障害を引き起こし、吸収不良と最終的な B12 貯蔵量の枯渇を引き起こす可能性がある。最近の研究では、オメプラゾールの長期使用により血清ビタミン B12 濃度が低下することが確認されている。このような患者群におけるビタミン B12 欠乏症の発生率と有病率を明らかにするためには、さらに多くの研究が必要であるが、長期にわたる酸抑制療法を受けている患者では、潜在性 B12 欠乏症のスクリーニングを考慮すべきである。
その他の原因
ビタミン B12 欠乏症の他の病因も、頻度は低いが言及に値する。ビタミン B12 欠乏の所見があり、消化不良、消化性潰瘍の再発、下痢などの慢性消化器症状を有する患者は、Whipple 病（吸収障害を起こすまれな細菌感染症）、Zollinger-Ellison 症候群（消化性潰瘍と下痢を引き起こすガストリノーマ）、クローン病などの病態を評価する必要がある。腸の手術歴のある患者、狭窄のある患者、盲ループのある患者は、小腸内で食事性ビタミン B12 と競合する細菌が過剰増殖している可能性があり、サナダムシ (tapeworms) やその他の腸内寄生虫が寄生している可能性もある。トランスコバラミン II 欠乏症などの先天性輸送蛋白欠乏症も、ビタミン B12 欠乏症のまれな原因である。
経口療法と非経口療法
ほとんどの臨床医はビタミン B12 の経口投与が有効であることを知らないため、B12 欠乏症の伝統的な治療法は筋肉注射であった。しかし、1968 年という早い時期から、悪性貧血やその他の B12 欠乏症の治療において、経口ビタミン B12 は注射と同等の有効性を示すことが示されてきた。
ある研究では、38 人のビタミン B12 欠乏症患者が、経口療法を受ける群と非経口療法を受ける群に無作為に割り付けられた。非経口療法群の患者は 1、3、7、10、14、21、30、60、90 日目に 1,000 μg のビタミン B12を筋肉内に投与され、経口療法群の患者は 120 日間毎日 2,000 μgを投与された。120 日後の血清ビタミン B12 濃度は、経口投与群の方が非経口投与群よりも有意に高く、メチル-マロン酸濃度は低かった。この経路で使われる実際の輸送メカニズムはまだ証明されていないが、ビタミン B12 は高用量で "一度に "吸収されると考えられている。驚くべきことに、ある研究では、胃切除術を受けた患者でも、ビタミン B12 の欠乏は経口補充で容易に回復することが示された。
筋肉注射は安全で安価ではあるが、いくつかの欠点がある。注射は痛みを伴い、注射を行う医療従事者は針刺し傷害の危険にさらされ、筋肉内注射の投与はしばしば治療費に上乗せされる。筋肉内注射の治療スケジュールは様々であるが、通常、初回負荷量と毎月の維持注射からなる。あるレジメンは、1,000 μg を 1-2 週間毎日注射し、その後 1-3 ヵ月ごとに 1,000 μg を維持量として注射するというものである。
ビタミン B12 の 1 日の必要量は約 2 μg であるが、最初の経口補充量は 1 日 1 回 1,000-2,000 μgである（表 4）。
表 4: ビタミン B12 の補充量
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html#afp20030301p979-t4
経口ビタミン B12 は 500 μg 以下の用量では吸収にばらつきがあるため、このような高用量が必要である。このレジメンは安全で費用対効果が高く、患者の忍容性も高いことが示されている。
経過観察
ビタミン B12 欠乏症の診断が下され、治療計画が開始された後は、患者の治療に対する反応を判定するために経過観察が重要である。ビタミン B12 欠乏症が重度の貧血を伴っている場合は、欠乏状態を改善すれば、1-2 週間で著明な網状赤血球増加を示すはずである。軽度のビタミン B12 欠乏症では、治療開始から 2-3 ヵ月後に、血清ビタミン B12、ホモシステイン、メチルマロン酸の値を繰り返し測定することを推奨する。
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2003/0301/p979.html
