特定健診は糖尿病と高血圧症の一次予防に有効か
JAMA Netw Open 2024; 7: e2451813
問い
日本の健康診査 (universal health checkup) は、糖尿病や高血圧症を含む肥満関連疾患の一次予防と関連しているだろうか？
結果
293,174 人を対象とした target trial emulation (観察研究でランダム化比較試験のような効果推定ができるようにデザインされた研究手法) の枠組みを用いたコホート研究において、糖尿病または高血圧の複合エンドポイントのリスクは、健康診査の受診者において 9.8％低かった。一連の感度分析により、所見の頑健性が支持された。
target trial emulation
https://www.krsk-phs.com/entry/target.trial.talk
意義
この研究は、健康診査が糖尿病および高血圧の発症リスクの低下と関連することを示唆しているが、この制度の費用対効果や日本国外の環境への移植可能性については、まだ解明されていない。
背景
肥満は 2 型糖尿病と高血圧の発症に関連する重要な因子である。現在、いくつかの国では、エビデンスに基づく肥満と関連疾患の予防戦略が「行動計画 (action plan)」として実施されているが、糖尿病と高血圧の一次予防を個別に行う戦略はほとんど提供されていない。
肥満に関連する非感染性疾患の医療費増加に対応するため、日本では 2008 年に国民皆保険制度である特定健診（specific health checkup）が開始された。特定健診の主な目的は、二次予防や未診断者の糖尿病や高血圧の早期発見というよりも、肥満に基づく糖尿病や高血圧の発症リスクが高い人を特定し、現在、薬物治療（糖尿病や高血圧の治療薬など）を受けていない場合は、生活習慣のカウンセリングに参加してもらうことである。日本に住む 40 歳から 74 歳のすべての国民は、サービス料なしで年 1 回の健康診断を受ける資格がある。特定健診プログラムへの参加は政府によって推奨されているが、このプログラムを利用しているのは対象者の約 50%に過ぎない。特定健診は公衆衛生政策として 15 年間実施されているが、一次予防プログラムとしての有効性は体系的に評価されていない。無作為化臨床試験（randomized control trial: RCT）は、この未解決の問題に取り組むための理想的な解決策であるが、そのような試験は、継続的な全国規模の医療プログラムでは現実的ではない。
target trial emulation は、非無作為化試験において、観察データを RCT と同様の方法で解析するための概念的枠組みである。target trial emulation の枠組みを活用することで、我々は、日本人人口の約 10％をカバーする縦断的医療データベースを用いて、特定健診プログラムと 2 型糖尿病および高血圧の発症との予防的関連を評価することを目的とした。
デザイン、設定、参加者
本研究は後ろ向きコホート研究であり、日本における健診履歴と受診記録の両方を含む縦断的医療データベースのデータを用いた。40-74 歳で、糖尿病または高血圧がなく、検診歴のない個人が対象となった。2008 年 4 月 1 日から 2020 年 3 月 31 日まで繰り返し適格性を評価し、特定健診参加者 78,620 人、非参加者 214,554 人の連続コホートを作成した。統計解析は 6 月 8 日から 2023 年 12 月 30 日まで行われた。
主要アウトカムと測定法
最大 10 年間の 2 型糖尿病または高血圧の発症複合リスクで、新たに記録された診断と関連する薬剤の使用の組み合わせとして定義した。ベースライン変数を調整するために傾向スコア加重生存解析 (propensity score-weighted survival analysis) を実施した。うつ病をベンチマークとして一連の感度分析と負の転帰対照分析 (negative outcome control analysis) を行った。
結果
連続コホートは、特定健診参加者 78,620 人（年齢中央値、46 歳［四分位数範囲 interquartile range: IQR, 41-53歳］、女性 62.7％）および非参加者214,554 人（年齢中央値、49歳［IQR, 44-55 歳］、女性 82.0％）からなり、153,084人がそれぞれ平均（標準偏差 standard deviation: SD）1.9（1.5）回研究コホートに入った。追跡期間中央値 4.2 年（IQR, 2.7-6.3年）以内に、主要エンドポイントは全個体の 11.2％（特定健診参加者の 10.6％、非参加者の 11.4％）に発生し、特定健診受療者ではハザード比（hazard ratio: HR）が低かった（HR, 0.90；95％CI, 0.89-0.92）；10年後の累積発生率の差は-1.6％（95％CI, -1.8％～-1.3％）であった。
図 2. 調整前の無病生存期間確率
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感度分析でも同様の結果が示された。ネガティブコントロール解析では、交絡の残存の可能性が示唆された（HR, 1.05；95％CI, 1.02-1.07）。バイアス校正された HR は、主要アウトカムについて 0.86（95％CI, 0.84-0.89）であった。
図 3. 逆確率重み付けで調整後の無病生存期間確率
考察
我々は、大規模縦断的医療データベースを用いて、日本における特定健診プログラムの予防関連性を調査するため、後ろ向きコホート研究を実施した。このエミュレーション研究により、特定健診参加者は追跡期間中央値 4.2 年以内に糖尿病および高血圧の発症リスクを 9.8％低下させることが示された。ネガティブコントロール解析は交絡の残存を示唆したが、この潜在的バイアスは、バイアス較正された HR と E 値によって示されたように、特定健診の有益な関連を否定するものではなさそうであった。
われわれの知見は、一般的な健康診断が有益であるとは考えにくいと結論づけた、過去の RCT やそれらの RCT の 1 つのメタアナリシスの結果にやや反しているように思われる。この相違の理由のひとつは、アウトカムの定義や研究集団の相違によるものかもしれない。例えば、2 型糖尿病の発症は、先行研究では危険因子とみなされていたのに対し、我々の研究ではアウトカムとして注目されていた。全体として、我々の研究集団は、参加者の 60％が高リスクと分類された先行 RCT の知見とは対照的に、若く、ベースライン時に糖尿病や高血圧を有していなかったため、将来の 2 型糖尿病や高血圧のリスクは低かった。したがって、われわれの知見は必ずしも先行研究の知見と異なるものではなく、むしろわれわれの研究は、2 型糖尿病および高血圧の一次予防のための全国的な普遍的検診プログラムの有効性に関する新しい知見をもたらした。
本研究の結果は、世界的な 2 型糖尿病と高血圧の罹患率の増加を防ぐために有望である。肥満や関連疾患のリスクが不釣り合いに高い社会経済的格差のある人々も、この普遍的なプログラムを利用することができる。しかし、費用に関する懸念は残るかもしれない。税金と保険料を財源とする日本の特定健診プログラムの年間費用は、1 億 1,000 万ドル近くと推定されている。プログラムの有効性に関する客観的データが不足していることもあり、費用対効果分析はまだ正式に実施されていない。費用対効果は本研究の範囲外であったが、本研究は、将来の費用対効果分析の基礎となる定量的データを提供するものである。
また、本研究で得られた知見を日本国外の環境に適用できるかどうかも不明である。例えば、肥満中心の検診プログラムの有効性は、各国の肥満の有病率によって異なる可能性があり、日本では過体重および肥満の有病率は比較的低い。肥満の有病率と本研究で推定された効果の大きさとの関連性の方向性は、残念ながら予測できない。
限界
この研究にはいくつかの限界がある。
第 1 に、残留交絡に伴うバイアスの影響を受けやすい。すなわち、健康的なライフスタイルに対する嗜好、医療を求める行動、あるいは BMI は、特定健診の参加者と非参加者とで異なる可能性があり、それが特定健診プログラムの関連性の推定を混乱させる可能性がある。この問題に対処するため、特定健診群と非特定健診群におけるベースラインの不均衡を最小化するために数百の共変量を用いた。その結果、未調整の解析では早期発見バイアスの徴候が現れたが（図 2）、逆確率重み付け (inverse probablity weighting: IPW) で調整した後は観察されなくなった（図 3）。また、陰性対照分析も行い、E 値を計算した結果、バイアスだけでは特定健診プログラムの有益な関連を説明できないことが支持された。
第 2 に、ルックバック期間（最低 365 日）を超えて特定健診の記録にアクセスできなかったため、特定健診参加者が非参加者に分類された可能性がある。
第 3 に、特定健診を繰り返し受けることで、予防的関連性が高まり、予防的関連性の持続期間が延長する可能性があるが、このような用量反応関係は、試験エミュレーションの枠組みではそのような分析が定式化されていないため、検討されていない。感度分析の 1 つでは、特定健診の受診者が 1 人増えるごとに HR が 0.94 となり、複合転帰のリスクが低下することが示唆されたが、これらの知見は説明的なものとみなすべきである。
第 4 に、特定健診プログラムの有益性の背後にあるメカニズムは、検診とバンドルされたガイダンスプログラムに誰が進んだかに関するデータがないため、部分的に不明であった。ある先行研究では、ガイダンスプログラムによる介入は効率的ではなく、全体的にガイダンスプログラムへの出席率は低かったと報告されている。そのため、指導プログラムだけでは特定健診との関連性の要因にはなりにくいと考えられる。
第 5 に、標的試験エミュレーションの結果は、たとえ注意深く計画され実施されたとしても、残留バイアスやランダムエラーなどの要因により、RCT から得られた知見と必ずしも一致しないことである。
結論
RCT を模倣した我々のコホート研究では、中央値 4.2 年の追跡期間中に、特定健診参加者は糖尿病および高血圧の発症リスクを 9.8％、10 年後の累積発症率を 1.56％低下させることが示された。費用対効果や日本以外の環境への移植可能性は不明であるため、今後の研究が必要であろう。
元論文
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2828308?utm_source=twitter&utm_medium=social_jamajno&utm_term=15562380864&utm_campaign=article_alert&linkId=693184217
