チョコレート摂取量と 2 型糖尿病発症リスクとの関係: 前向きコホート研究
BMJ 2024; 387: e078386
doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078386
目的: 3 つの米国コホートにおいて、ダーク、ミルク、トータルチョコレート摂取と 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus: T2D）リスクとの関連を前向きに調査すること。
背景
T2D の世界的な有病率は過去数十年で顕著に増加しており、2019 年には世界で推定 4 億 6,300 万人が罹患し、2045 年には 7 億人に増加すると予測されている。T2D は、インスリン抵抗性とインスリン分泌障害を特徴とする多因子疾患であり、心血管疾患、腎不全、視力喪失など多くの重篤な合併症を引き起こす可能性がある。T2D の予防と管理には、健康的な食生活を含む生活習慣が重要であることが、多くの研究により明らかにされている。
フラボノイド (flavonoid) の摂取量の多さは、T2D 発症リスクの低下と関連している。ランダム化比較試験において、フラボノイドは抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用を示し、心代謝系に有益で T2D リスクを低下させる可能性が示唆されたが、データは一貫していない。カカオの木（Theobroma cacao）の豆から得られるチョコレートは、フラバノール (flavanol) を最も多く含む食品のひとつであり、世界的に人気のあるスナックである。しかし、チョコレートの摂取と T2D リスクとの関連については、観察研究では結果が一貫していない。さらに、これまでの研究のほとんどは、主にチョコレートの総摂取量に焦点を当てており、チョコレートのサブタイプ（すなわち、ダークチョコレート、ミルクチョコレート、ホワイトチョコレート）間の健康に対する影響の違いを考慮していない。
これらのサブタイプは、カカオの含有量や砂糖や牛乳などの他の成分の割合が異なっており、T2D リスクとの関連に影響を及ぼす可能性がある。縦断的追跡調査中に参加者の食事を繰り返し評価した 3 つの前向きコホート研究のデータを用いて、チョコレート摂取のサブタイプと T2D リスク、およびT2D リスクの強力な予測因子である体重の変化との関連を調べた。
方法
デザイン: 前向きコホート研究
設定: Nurses' Health Study（NHS, 1986-2018 年）、Nurses' Health Study II（NHSII, 1991-2021 年）、Health Professionals Follow-Up Study（HPFS, 1986-2020 年）
参加者: 全チョコレート解析のベースライン時（NHS と HPFS は 1986 年、NHSII は 1991 年）に、T2D、心血管疾患、がんのない 192,208 人が含まれた。NHS と HPFS では 2006 年から、NHSII では 2007 年から、チョコレートのサブタイプ別に T2D リスクを評価した。
主要アウトカム評価項目: 自己報告による T2D 発症患者を追跡調査票により同定し、有効な補足調査票により確認した。Cox 比例ハザード回帰 (Cox proportional hazards regression) を用いて、チョコレート摂取量による T2D のハザード比と95％信頼区間（confidence interval: CI）を推定した。
結果
チョコレート全体に関する一次解析では、4 829,175 人·年の追跡期間中に 18,862 人の T2D 発症者が同定された。個人、ライフスタイル、食事の危険因子で調整した後、いずれかのチョコレートを 5 サービング/週以上摂取する参加者は、チョコレートを全く摂取しないかほとんど摂取しない参加者と比較して、T2D の発生率が有意に 10％（95％CI 2-17％；P 傾向＝ 0.07）低かった。
表 1. チョコレートの総摂取量と 2 型糖尿病発症の調整ハザード比
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チョコレートのサブタイプ別の解析では、4771 人の T2D 発症者が同定された。ダークチョコレートを 5 サービング/週以上摂取する参加者は、T2D リスクが 21％（5-34％；P 傾向 ＝ 0.006）有意に低かった。ミルクチョコレートの摂取については有意な関連は認められなかった。
表 2. チョコレートのサブタイプ別の摂取量と 2 型糖尿病発症リスクの調整ハザード比
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スプライン回帰 (Spline regression) では、ダークチョコレートの摂取量と T2D リスクとの間に線形用量反応相関が認められ（線形性の P = 0.003）、ダークチョコレートの摂取量が 1 食/週になるごとに 3％（1-5％）の有意なリスク低下が観察された。
図 1. チョコレートの摂取量と 2 型糖尿病の調整後発症リスクとの用量反応相関
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ダークチョコレートではなくミルクチョコレートの摂取は体重増加と正の相関を示した。
図 2. 4 年間のチョコレート摂取量の変化と体重変化との関係
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結論: ミルクチョコレートではなくダークチョコレートの摂取増加は、T2D リスクの低下と関連していた。ダークチョコレートではなくミルクチョコレートの摂取増加は、長期的な体重増加と関連していた。これらの所見を再現し、さらにその機序を探るためには、さらなるランダム化比較試験が必要である。
考察
本研究の結果から、ミルクチョコレートではなくダークチョコレートの摂取量が多いほど T2D リスクが低いことが示された。スプライン回帰分析では、ダークチョコレートの摂取量と T2D リスクとの間に線形用量反応関係が示された（線形性の P = 0.003）。これらの所見は、糖尿病の確立された危険因子や潜在的危険因子とは独立しており、複数の感度分析においてもロバスト (robust) であったが、コホート間で統計的に有意な異質性も認められた。層別解析によると、ダークチョコレートの摂取との関連は若年者ほど明らかであった。エピカテキン (epicatechin) の摂取はダークチョコレートの逆相関を部分的に説明するかもしれない。体重の変化についても、ミルクチョコレートとダークチョコレートの摂取の間に同様の差のある関連が観察された。ミルクチョコレートの摂取は統計的に有意に体重増加と関連していたが、ダークチョコレートの摂取増加は体重増加とは関連していなかった。実際、我々のデータでは、BMI の時間変化はダークチョコレートと T2D リスクの関連を説明しなかった。
他の研究との比較
チョコレートの摂取が糖尿病リスクの低下と統計学的に有意に関連するという我々の研究結果は、以前に発表された研究と一致していた。Physicians' Health Study では、中央値 9.2 年の追跡期間中、 18,235 人の参加者において、2 サービング／週以上のチョコレートの摂取は、17％（95％CI 1-31％）の T2D リスクの低下と関連していたと報告している。Multiethnic Cohort Study では、チョコレートを 4 回/週以上摂取することは、摂取頻度が低い場合（1 回/月未満）と比較して、T2D リスクが 19％（95％CI 9-28％）低いことと関連していた。Maine-Syracuse Longitudinal Study では、チョコレートをまったく食べないかほとんど食べない人は、チョコレートを週に 1 回以上摂取する人と比較して、T2D リスクが 91％（95％CI 3-255％）高かった。
ダークチョコレートとミルクチョコレートは、T2D に異なる影響を及ぼす可能性があるが、チョコレートのサブタイプの摂取量に関連するエビデンスは乏しい。National Health and Nutrition Examination Survey（2007-08 年および 2013-14 年）によると、米国成人の 11.1％が定期的にチョコレートを摂取しているが、ダークチョコレート（カカオ含有率 45％以上）を摂取していると報告したのはわずか 1.4％であった。ミルクチョコレートは、ダークチョコレートのフラバン-3-オール (flavan-3-ol) 含有量（平均 0.69 mg/g）の 5 分の 1 以下で、カカオ含有量が低く（-35%）、砂糖含有量が高い。チョコレートのフラバン-3-オール含有量は、使用される加工の種類によって大きく異なる。
今回の解析では、チョコレートのサブタイプと T2D リスクとの関連を検討し、ダークチョコレートの摂取と T2D リスクとの直線的な逆相関のエビデンスを見出した。今回の結果は、ダークチョコレートやココアと T2D や心代謝リスク因子との関連を検討したランダム化比較試験とほぼ一致している。例えば、耐糖能のない高血圧患者を対象とした 15 日間のランダム化比較試験では、100 g の高ポリフェノールダークチョコレートを毎日摂取することで、90 g のホワイトチョコレートを摂取したプラセボ群と比較して、血圧の有意な低下とインスリン感受性の改善が認められた。しかし、最近の大規模ランダム化比較試験である COSMOS（cocoa supplement and multivitamin outcomes study）では、平均年齢 72.0 歳の米国人男女 21,442 人を対象に、1 日 500 mg のココアフラバノールサプリメント（80 mg のエピカテキンを含む）を投与したところ、中央値 3.5 年の追跡調査後にやや予想外の結果が得られた。フラバノールの補充は、プラセボと比較して心血管疾患による死亡リスクを有意に低下させたが（ハザード比 0.73, 95％CI 0.54-0.98）、T2D リスクについては効果が認められなかった（1.04, 0.91-1.20）。一方、我々のコホートにおけるダークチョコレート摂取と T2D リスクとの逆相関は、主に若年者（70 歳未満）で観察された。ココアまたはフラバノールの摂取が年齢に特異的に影響する可能性を明らかにするために、さらなる研究が必要である。
チョコレートの総摂取量の増加は体重増加と関連していたが、これは主にミルクチョコレートによるものであったことが示唆された。これらの知見は、以前に発表されたチョコレートの総量に関する縦断的研究と一致していた。Atherosclerosis Risk in Communities コホートでは、チョコレートを 1 オンス/日摂取するごとに、研究期間の 6 年間における BMI の変化が 0.19（95％CI 0.04-0.15）増加した。Women's Health Initiative では、チョコレートキャンディーとキャンディーバーを 1 オンス/日摂取するごとに、3 年間の体重増加が 0.92 kg（95％CI 0.80-1.05）増加した。
本研究におけるもう 1 つの興味深い観察結果は、3 つのコホートにおける異質性であり、高齢の閉経後女性よりも男性においてより統計的に有意な結果が観察され、以前に発表された性層別化された結果と一致していた。大場らは、日本人を対象とした我々と同様の所見を報告している。すなわち、週に 1 回以上のチョコレートの摂取は、チョコレートを全く食べない人と比較して、男性では T2D リスクを 35％（95％CI 3-57％）低下させるが、女性では有意な効果は認められなかった（HR 0.73, 95%CI 0.48-1.13）。これらの所見は、研究参加者が主に摂取したチョコレートの種類がミルクチョコレートであったことにも起因しているかもしれないが、これらの縦断的研究はいずれもチョコレートのサブタイプを区別していない。この知見は、ダークチョコレートを定期的に摂取しても有意な体重変化がないことを示した過去の短期間（8 週間以下）のランダム化比較試験のエビデンスと一致していた。
ミルクチョコレートよりもカカオ含有量の高いダークチョコレートは、様々なメカニズムを通じて T2D リスクを低下させる可能性がある。フラバン-3-オールやその単量体であるエピカテキンなどのココアに含まれる生理活性化合物は、インスリン感受性を改善することでT2Dのリスクを軽減し、膵 β 細胞を酸化ストレスから保護し、腫瘍壊死因子-α や IL-6 などの炎症性サイトカインを低下させ、血管拡張物質である一酸化窒素の産生を刺激することで内皮機能を改善し、グルコース代謝の改善と T2D のリスク軽減につながる可能性が示唆されている。一方、ダークチョコレートにはミルクチョコレートと同程度のエネルギーと飽和脂肪酸が含まれているが（市販のチョコレートに含まれる脂肪の平均割合（ダーク：34.7％、ミルク：32.6％）、ダークチョコレートに含まれる豊富なポリフェノールは、飽和脂肪酸と砂糖が体重増加や他の心代謝性疾患のリスクに及ぼす影響を相殺する可能性がある。
本研究の長所と限界
本研究の大きな長所は、チョコレートの摂取量をサブタイプ別に区別し、健康な人の T2D リスクや体重変化との関連を長期間の追跡調査によって検討したことである。しかし、本研究にはいくつかの限界もある。第一に、観察された関連における交絡の役割を完全に除外することはできない。観察研究であるため、残存交絡あるいは未測定の交絡、あるいはその両方が存在する可能性がある。第二に、チョコレート消費量の多い群では T2D 患者の数が比較的限られていたため、ダークチョコレート消費量と T2D リスクとの間の緩やかな関連を検出するための統計的検出力が低下した可能性がある。第三に、チョコレートのサブタイプ解析における我々の研究集団のほとんどは、ベースライン時に 50 歳以上の非ヒスパニック系白人成人であり、これは彼らの職業と相まって、社会経済的あるいは個人的な特性が異なる他の集団に対する我々の知見の一般化可能性を制限する可能性がある。それにもかかわらず、観察された関連は、社会経済的地位、教育レベル、職業の専門性について近隣の z スコアでさらに調整しても認められた。第四に、米国農務省の全国食品消費量調査 1987-88 の全国平均約 3 人前/週と比較すると、本研究集団のチョコレート消費量は比較的少なかった。このことが、摂取量が多い場合の用量反応関連性を評価する妨げになった可能性がある。最後に、食品摂取頻度調査票には測定誤差がつきものであるが、前向き研究ではこの誤差に差がない可能性がある。
結論と政策的意義
ミルクチョコレートの代わりにダークチョコレートを摂取することは、T2D リスクの低下と関連する可能性がある。しかし、ダークチョコレートではなくミルクチョコレートの摂取量の増加は、体重増加の増加と関連していた。これらの知見を確認するためには、さらなる研究、特に中高年を対象とした長期間のランダム化比較試験が必要である。
これまでに分かっていた
チョコレートにはフラバノールが多く含まれて
おり、ランダム化比較試験で示されたように、フラバノールは心代謝系の健康を促進し、2型糖尿病（T2D）のリスクを低下させる
、 ダークチョコレートを週5食以上摂取することは、ほとんど摂取しないことと比較して、T2D リスクの低下と統計学的に有意に関連していた
·しかし、ミルクチョコレートに関する関連は無効であった
·ミルクチョコレートの摂取量の増加は、体重増加との関連が認められたが、ダークチョコレートの摂取量の増加は認められなかった。
元論文
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