ビタミン B12 欠乏
Clin Med (lond) 2015; 15: 145-150
ビタミン B12 欠乏症は、非特異的な臨床症状を呈することもあれば、重症例では神経学的、血液学的異常を呈することもある一般的な疾患である。
悪性貧血が原因であることが一般的であったが、現在ではこのような症例は少数派であり、ビタミン B12 欠乏症は食物結合型コバラミン吸収不良が原因であることがほとんどである。
診断を見逃すと、脊髄の変性や汎血球減少症などの重篤な合併症を引き起こす可能性があるため、ビタミン B12 欠乏症は早期に診断し、適切な管理を行う必要がある。これまでは筋肉注射が治療の中心であったが、経口補充療法も多くの症例で有効である。
ビタミン B12 が高値（350-1,200 pmol/L）であると、血液疾患や肝障害、特に悪性腫瘍と関連するというエビデンスが蓄積されつつある。この総説では、過去 10 年間のビタミン B12 欠乏症の臨床的特徴と管理の発展に焦点を当てる。
1. はじめに
ビタミン B12 欠乏症は、約 100 年前に健康上の懸念事項として認識され、世界的に一般的な問題である。ビタミン B12（コバラミン, cobalamin）欠乏症の定義は、使用する検査法によって異なる。
ビタミン B12 欠乏の徴候や症状および/または血液学的異常がある場合は、血清コバラミン <148 pmol/L (200 ng/L)、または血清ホモシステインまたはメチルマロン酸 (methylmalonic acid: MMA) の上昇に伴う血清コバラミン<148 pmol/L でビタミン B12 欠乏と診断する。
正常上限は血清ホモシステイン濃度: 15 μmol/L、MMA 濃度: 0.27 μmol/L であるが、英国血液学標準化学会（British Society for Standards in Haematology: BCSH）は、これらを測定できる検査室では、個別に基準範囲を設定することを推奨していることに注意することが重要である。
この総説では、ビタミン B12 とコバラミンという用語は、臨床目的では「ビタミン B12」、検査室での測定では「コバラミン」というように使い分けている。
米国では、ビタミン B12 欠乏症の有病率は年齢層によって異なり、20-39 歳では少なくとも 3％、40-59 歳では 4％、60 歳以上では 6％が罹患していることが証明されている。この研究で血清コバラミン値が 148-221 pmol/L と定義された限界欠乏症は、20-59 歳では 15％、60 歳以上では 20％以上が罹患している。
2. ビタミン B12 の代謝
ビタミン B12 は、肉、卵、乳製品などの食事から摂取される。ビタミン B12 は、1 日に約 2.4 μg 摂取されるが、そのうち 50-60％しか吸収されない。ビタミン B12 が吸収される一連の過程を図 1 に、細胞内代謝を図 2 に示す。
図 1: ビタミン B12 の吸収
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/figure/F0001/
図 2: 細胞内のビタミン B12 代謝
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/#CIT0001
吸収後、大量のビタミン B12 が肝臓に貯蔵される。その結果、ビタミン B12 の摂取量が減少しても、臨床的に現れるまでに 5-10 年かかることがある。このことは、ビタミン欠乏症には筋肉注射の代わりに経口製剤を用いることを支持する（後述）。
3. ビタミン B12 欠乏症の原因は？
複雑な吸収機構により、ビタミンB12欠乏症は、図 1 と表 1 に詳述したように、様々な方法で発症する。
表 1: ビタミン B12 欠乏の原因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/table/T0001/
古典的な「悪性貧血 (pernicious anaemia)」では、自己免疫による壁細胞 (parietal cell: PC) の破壊と、それに伴う内因子 (intrinsic factor: IF) 分泌障害が原因である。ビタミン B12 欠乏症は、高齢者などの栄養不良やアルコール過剰摂取によっても起こる。
現在最も一般的な原因は、食物結合型コバラミンの吸収不良（food bound cobalamin malabsorption: FBCM）である。FBCM では、摂取した食物からのビタミン B12 の放出が障害される。
FBCM を引き起こす可能性のある多くの病態に共通する要因のひとつは、ビタミン B12 を輸送タンパク質から放出できないことである。例えば、無胃酸症、胃炎、胃切除、プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor: PPI）や制酸剤の使用は、塩酸の分泌を低下させ、食物タンパク質からのビタミン B12 の遊離を減少させる。
最近の試験で、PPI またはヒスタミン H2 受容体拮抗薬の使用と、将来のビタミン B12 欠乏症の発症との間に、用量および時間に依存した関連があることが示された。このように、酸抑制剤の広範な使用はビタミン B12 欠乏症につながる可能性があるが、これは認識不足のために気づかれないことがある。
メトホルミンの使用もビタミン B12 濃度に同様の影響を及ぼすことが、de Jager らによって明らかにされている。メトホルミンは血清コバラミン濃度の有意な低下と関連しており、将来的に欠乏症になるリスクが高い。
コバラミン濃度の変化は血清ホモシステインの上昇を伴っており、de Jager らは、2 型糖尿病患者における心血管疾患の発症リスクをさらに高める可能性があると指摘している。最近のシステマティック・レビューでは、メトホルミン治療と血清コバラミン濃度低下との関連は確認されたが、ビタミン B12 欠乏と臨床症状との関連についてはまだ議論の余地があることが強調された。
4. ビタミン B12 欠乏症はどのような場合に疑われるべきか？
ビタミン B12 の欠乏は血液学的、神経学的影響を特徴とし、疲労や感覚麻痺のような軽いものから、汎血球減少症や脊髄の変性のような重いものまである。症状については表 2 に詳述されているが、ビタミン B12 欠乏症との関連で以下のことも考えられる。
表 2: ビタミン B12 欠乏の臨床症状
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/table/T0002/
ビタミン B12 欠乏症の診断が、神経学的症状よりもむしろ巨赤芽球性貧血の発見によってなされることが最も一般的であることを考えると、ビタミン B12 欠乏症患者のかなりの割合が診断されないままであり、不可逆的な神経学的合併症を発症する危険性がある。
ビタミン B12 欠乏患者では骨粗鬆症のリスクが高いことを示唆するエビデンスがある。
悪性貧血では、胃がんだけでなく、甲状腺疾患、1 型糖尿病、白斑などの自己免疫疾患のリスクもある。
高ホモシステイン血症がアテローム性動脈硬化症と強く関連していることはよく知られているが、血清コバラミン濃度の低下とアテローム性疾患との関係については、依然として論争の的となっている。ビタミン B12 欠乏症では血清ホモシステイン濃度が上昇するにもかかわらず、コバラミン欠乏症は心血管疾患のリスクを増加させないことを示唆する証拠がある。
5. ビタミンB12欠乏症の診断は？
適切な臨床環境では、大球性貧血と血液塗抹所見 (blood film findings) の好中球の過分葉（5 葉以上）がビタミン B12 欠乏症を示唆する。しかし、決定的な検査は血清コバラミン濃度の測定であり、148 pmol/L 未満であれば診断の感度は高い。代謝経路が重複しているため、血清コバラミン値と葉酸値を同時に評価することが推奨されている。
葉酸欠乏症、ハプトコリン欠乏症、多発性骨髄腫、経口避妊薬治療では、コバラミン濃度が誤って低くなることがある。
腎不全では血清 MMA 濃度が上昇することがあり、これが解釈を困難にすることがある。
現在のところ、ビタミン B12 欠乏症の診断のための「ゴールドスタンダード」検査は存在せず、その結果、診断には患者の臨床状態と検査結果の両方を考慮する必要がある。
6. 悪性貧血の検査
抗 IF 抗体検査は比較的感度が低いが（50-70%）、特異性が高い（95%以上）。一方、抗 PC 抗体検査は感度は 90%以上だが、特異度は 50%に過ぎない。シリング試験は、IF を介したビタミン B12 吸収不良を除外するために用いられたが、現在は臨床的に利用できない。
7. 新しい検査法
血清ビタミン B12 濃度を評価するほとんどの検査法は、トランスコバラミン II とハプトコリンの両方に結合したコバラミン、すなわち血清総コバラミン濃度を測定する。
新しい検査法では、ホロトランスコバラミン II（ビタミン B12 に結合したトランスコバラミン II の割合）の測定が可能である。このような測定法は、ビタミン B12 の吸収不良を診断する手段として、コバラミン経口投与後に実施し、腸管からの取り込みを評価できる可能性がある。
8. 潜在性ビタミン B12 欠乏症の問題
症候性ビタミン B12 欠乏症に加えて、生化学的異常があるにもかかわらず、臨床症状を示さない状態が存在し、「不顕性コバラミン欠乏症」（subclinical cobalamin deficiency: SCCD）と呼ばれている。
SCCD は、症候性ビタミンB12 欠乏症よりも一般的であり、IF を介したビタミン B12 の吸収障害とは関連せず、30-40％の症例で FBCM の結果として SCCD が起こっている。
現在のところ、SCCD は一過性の現象であり、明らかなビタミン B12 欠乏症には移行しないと考えられている。たとえそうであっても、治療可能な原因を除外するための検査を行うべきである。
血清コバラミン濃度が 110-148 pmol/L の範囲にある患者は、1-2 ヵ月後に再検査を受けるべきであり、その後コバラミン濃度が正常となった患者については、それ以上の検査は必要ない。このような患者は、神経症状が現れたら再度受診することを勧められる。
抗 IF 抗体が陽性であれば、悪性貧血と同様に管理されるべきである。陰性であれば、3-4 ヵ月後にコバラミン値を再評価し、低値が続くようであれば、生化学的欠乏を確認するためにさらに生化学的検査を行う必要がある。
9. ビタミン B12 欠乏症はどのように治療すべきか？
現在、英国では、根本的な原因 にかかわらず、以下の推奨に従ってコバラミン筋肉内注射による治療が行われている。
神経学的病変のない患者には、ヒドロキソコバラミン 1 mg を2週間毎に投与し、その後ヒドロキソコバラミン 1 mg を 3 ヵ月に 1 回注射する。
悪性貧血が原因の場合は、このレジメンを生涯続ける必要がある。
欠乏症が他の原因による場合は、血液学的指標が持続的に改善するまで治療を続ける。
神経症状がある場合は、症状の改善が見られなくなるまで同じ量を投与し、その後 2 ヵ月に 1 回注射を行う。
重篤な神経症状がある場合、患者が妊娠している場合、診断に不安がある場合は、二次医療機関への紹介が推奨される。
吸収不良、胃がん、セリアック病が疑われる場合は、消化器内科での検査が必要である。
多くの場合、細菌の過剰増殖に対する抗生物質の投与や原因薬剤の中止など、基礎疾患の管理が有用である。
10. ビタミン B12 の経口投与は可能か？
筋肉内投与が標準的な治療ではあるが、経口コバラミン療法も同様に有効であるという証拠が蓄積されつつある。
最近、Andrès らは、2 つの別々の試験で、経口コバラミン投与がビタミン B12 欠乏症の生化学的および臨床的症状の両方を改善することを証明した。シアノコバラミン 2,000 μg を毎日経口投与したところ、血清コバラミン濃度の持続的な改善がみられ、4 ヵ月後の追跡調査では、非経口療法による血清コバラミン濃度よりもさらに高い値を示した。さらに、両側の感覚麻痺や運動失調などの神経症状は、両群で同程度の割合で改善がみられた（経口投与群 22％、筋肉内投与群 27％）。
Castelli らによる同様のデザインの試験では、1 日 1,000 μg の経口投与で同等の結果が得られている。経口療法の明らかな利点は、患者の利便性、注射投与にかかる医療費の削減、抗凝固療法を受けている可能性のある患者における出血リスクの低減である。
最近の BCSH ガイドラインでは、悪性貧血の治療には適さないが、無症候性ビタミン B12 欠乏症の維持・改善には経口コバラミンが選択肢として考慮されるとされている。さらに BCSH では、FBCM には低用量（50 μg）の経口コバラミンが処方されることもあるとしている。
11. 治療に消極的になる原因は何か？
経口ビタミン B12 を日常的に処方しているのは、スウェーデンとカナダだけである。医師が経口コバラミン処方に消極的な理由として考えられるのは、経口療法を支持するエビデンスが普及していないこと、特にセリアック病などの併存疾患における非効率的な吸収に関する問題などである。
ビタミン B12 欠乏症が最も頻繁に起こるプライマリ・ケアでは、治療のアドヒアランスを評価するのはそれほど簡単ではない。現在、プライマリ・ケアにおける経口コバラミンと筋肉内コバラミンの有効性を検証する大規模無作為化対照多施設共同試験が参加者を募っている。
12. 血清ビタミン B12 高値は臨床的に意味があるか？
血清ビタミン B12 値の上昇は広く認められる所見である (値は 350-1,200 pmol/L と幅がある) ことを示すエビデンスが蓄積しつつある。、ビタミン B12 高値は入院患者の最大で14％、高齢の入院患者では最大で 50％である。
血清ビタミン B12 濃度の上昇は、経口または非経口的な摂取量の増加、肝臓や腎臓による取り込みの減少、細胞（特に肝細胞）からの放出の増加、肝細胞や顆粒球によるトランスコバラミン合成の増加によって生じる。表 3 にビタミン B12 値が上昇する原因を挙げる。
表 3: ビタミン B12 高値の原因
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/table/T0003/
ビタミン B12 値の上昇は肝障害や血液疾患と関連しているが、他の悪性腫瘍でも（急性期蛋白のように）反応性にビタミン B12 上昇を引き起こすことがある。
癌の発生がビタミン B12 の高値そのものと決定的に相関しているのか、それともむしろ血清葉酸の上昇に起因しているのかを明らかにするためには、さらなる試験が必要である。ノルウェーで行われた 2 つのビタミンB 介入試験の最近の長期追跡調査では、葉酸（ビタミン B12 だけでなく）による追加治療が、がん罹患率、がん死亡率、全死因死亡率の上昇と関連していることが指摘されている。
過去 10 年間、死亡率のマーカーとしてコバラミンが注目されてきた。入院中の高齢患者や集中治療室入院患者において、ビタミン B12 の高値と死亡率との関連が研究によって証明されたからである。
逆説的ではあるが、ビタミン B12 欠乏症状を呈する患者を調査すると、血清コバラミン濃度が上昇している一方で、MMA とホモシステインが上昇することがある。このような機能性コバラミン欠乏症は、ビタミン B12 がトランスコバラミン II ではなくハプトコリンに結合しやすくなり、その結果、末梢細胞へのビタミン B12 の供給が低下した場合に起こる可能性がある。このような場合、BCSH はホモシステイン値と MMA 値を評価し、ヒドロキソコバラミン療法を試みることを推奨している。
結論
一般人口において、ビタミン B12 欠乏症は比較的よくみられる所見であり、加齢とともに発症率は増加する。大半の症例は症状が軽く、FBCM によるものである。悪性貧血は現在でははるかにまれであるが、重度の欠乏を伴う。
この領域における最大の問題の一つは、ビタミン B12 の正常値が決まっておらず、ビタミン B12 欠乏の診断基準が確定していないことである。したがって、病歴と臨床症状を十分に考慮することが最も重要である。
ビタミン B12 欠乏では、コバラミン療法が非常に有用である。将来的には、ホロトランスコバラミンなどのマーカーの測定が可能になり、欠損の原因をより具体的に特定できるようになり、患者に合わせた治療が可能になるはずである。
さらに、患者の快適性を向上させるために、注射剤から毎日服用する錠剤への移行が望まれる。
学習のポイント
食物結合型コバラミン吸収不良は血清コバラミン濃度低下の最も一般的な原因であるが、悪性貧血は重症ビタミン B12 欠乏症の大部分を占める。
貧血や巨赤芽球性貧血のような血液学的症状のない患者に神経症状が現れることがある。
未治療のビタミン B12 欠乏症の後遺症には、永続的な神経症状だけでなく、骨粗鬆症や心血管疾患も含まれる。
英国では、現在の管理はもっぱら筋肉注射に頼っているが、経口療法が親による治療と同等の効果があることを示唆するエビデンスがある。
血清コバラミン高値は、肝疾患、悪性腫瘍、血液学的異常と関連しており、死亡リスクと正の相関がある可能性がある。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4953733/
