原発性副腎皮質機能低下症
Exp Clin Endocrinol Diabetes 2019; 127: 165-175
要旨
アジソン病-原発性副腎機能不全（primary adrenal insufficiency: PAI）の伝統的な用語-は、副腎皮質の機能不全による慢性的なグルココルチコイドおよび/またはミネラルコルチコイド欠乏の臨床症状として定義される。内因性グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドを代替する効率的で安全な製剤が治療法として確立されているにもかかわらず、PAI 患者の死亡率は依然として高く、健康関連 QOL（health-related quality of life: HRQoL）はしばしば低下する。
PAI はまれな疾患であるが、最近のデータでは有病率が増加していると報告されている。PAI の一般的な「古典的」原因である自己免疫疾患、感染性疾患、腫瘍性疾患、遺伝性疾患に加えて、その他の異所性疾患-主に薬理学的副作用（抗凝固薬に伴う副腎出血、グルココルチコイドの合成、作用、代謝に影響を及ぼす薬剤、新規の抗癌チェックポイント阻害薬の一部など）-がこの現象の一因となっている。
この疾患はまれであり、少なくとも初期には非特異的な症状を示すことが多いため、PAI はしばしば考慮されず、診断が遅れる。治療を成功させるためには、副腎クリーゼの予防と管理の基礎となる十分な患者教育が不可欠である。現在の研究の焦点は、薬物動態学的に最適化されたグルココルチコイド製剤のと、再生医療の開発である。
はじめに
原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency: PAI）の臨床像は、副腎皮質がこれらのホルモンを十分に産生できないために、グルココルチコイドかつ/またはミネラルコルチコイドが慢性的に欠乏していることに依る。これらのホルモンは、エネルギーバランスだけでなく、水分や電解質のホメオスタシスにも不可欠な調節因子であるため、PAI は非常に重篤な疾患であり、急性で生命を脅かす可能性のある副腎クリーゼを引き起こすことがある。衰弱、体重減少、食欲不振、脱水による起立性低血圧、食塩渇望、色素沈着、筋骨格系および腹部痛、嘔気·嘔吐、そして最終的には致死的な転帰をもたらす副腎不全の劇的な臨床像は、イギリスの外科医トーマス・アジソンによって初めて認識された。
この疾患の予後は、ステロイドホルモンによる治療が可能になり、診断可能な検査法が開発されたことで劇的に改善した。コルチゾールとコルチゾンの単離と同定に成功し、グルココルチコイドホルモンの合成技術が確立された後 、副腎不全の治療と診断が、1930 年代のワイルダー、1940 年代と 1950 年代のソーンとフォーシャムの臨床研究を中心に大幅に進歩した。
ここでは、アジソン病の診断と治療の現状について概説する。以後、アジソン病の同義語として、厳密性と便宜のため、PAI という用語を用いる。
原発性副腎不全の疫学と病因
PAI はまれな疾患であり、西洋社会における現在の有病率は 100 万人あたり約 100-140 例である。しかし、報告されている数は、1960 年代にはヨーロッパで 100 万人当たり 40-70 例であったものが、時間の経過とともに大幅に増加している。
興味深いことに、最近のデータは、特に女性における PAI の有病率がさらに増加しており、この傾向が続いていることを示唆している 。有病率の実質的な増加に加えて、この現象は、過去における PAI の有病率の一般的な過小評価と、診断および医療条件の経時的な改善に関連している可能性を考慮すべきである 。
また、病因の変化がこの観察された効果に寄与している可能性もある。Addison が 11 人の患者に基づいて述べたように、当時、PAI における副腎破壊の病因は、50％以上が結核性、30％が腫瘍性/転移性、約 10％が出血性であった。今日、西洋社会では、PAI の 80％は自己免疫性副腎炎が原因であり、結核やその他の感染症（HIV/AIDS、CMV、カンジダ症、ヒストプラスマ症、梅毒など）、悪性疾患（肺癌、乳癌、大腸癌など）が約 10％を占める。残りの原因としては、（両側）副腎摘出術（クッシング症候群や副腎腫瘍など）、遺伝性疾患（先天性副腎過形成（congenital adrenal hyperplasia: CAH）、先天性副腎低形成症、副腎白質ジストロフィーなど）などがある。
原発性副腎不全の診断
全身倦怠感や強い脱力感、原因不明の脱水、低血圧、体重減少、発熱、腹痛、色素沈着を伴う急性または慢性疾患患者はすべて、PAI を疑うべきである。低ナトリウム血症、高カリウム血症、特に小児の低血糖は、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの欠乏を反映するこの疾患の主要な検査特性である。
患者が白斑、1 型糖尿病、自己免疫性胃炎/ビタミン B12 欠乏症のような他の自己免疫疾患の特徴を有する場合には、診断の閾値はさらに低くなるはずである。さらに、慢性感染症（特に HIV、CMV、結核）を有する急性疾患患者や、コルチゾールの合成、作用、代謝を阻害する薬物（特に抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン）、抗真菌薬（ケトコナゾール）、抗がん薬（アビラテロン、ミトタン、免疫チェックポイント阻害薬）、特定の市販薬（セイヨウオトギリソウなど）を投与されている患者では、積極的に疑うべきである。
PAI を示す症状や徴候がある患者では、さらなる診断検査が必要である。まず、グルココルチコイド治療前の無作為採血で、ACTH とコルチゾールを同時に測定することは、グルココルチコイド欠乏症の発見に不可欠である。PAI の典型的な病型は、血清コルチゾール濃度の低下と ACTH の上昇である。一般的に受け入れられている臨床ルールとして、コルチゾールが5 μg/dL（138 nmol/L）未満で、同時に ACTH が正常範囲の上限より 2 倍以上上昇した場合、PAI の可能性が非常に高いとみなされる。
ミネラルコルチコイド欠乏症は通常、血清中のナトリウム濃度の低下とカリウム濃度の上昇によって反映される。ミネラルコルチコイド欠乏症を確認するには、高カリウム血症がなければ、血漿レニンとアルドステロンの測定が有用である。血漿レニンの上昇と血清アルドステロン濃度の正常または低値の組み合わせは、鉱質コルチコイド欠乏症を示唆する 。
コルチコトロピン刺激試験-コシントロピン試験、ACTH 試験、Synacthen 試験とも呼ばれる-による副腎皮質機能の動的検査は、PAI の診断または除外のために、現在最も確立された有効な方法である。診断がまだ明らかでない場合、この検査が可能で、患者が十分に安定していれば、確認検査として実施されることがある。この検査では通常、成人に 250 μg のテトラコサクタイド (tetracosactide) を静脈内（または筋肉内；2 歳未満の小児では 125 μg）に注射する。テトラコサクタイドは、ACTH の最初の 24 個（全 39 個のうち）のアミノ酸配列を持つペプチドで、注射の直前と、注射後 30 分、60 分後にコルチゾールを測定する。
原発性副腎不全の診断のための一般的なカットオフ値として、刺激後のコルチゾールのピーク濃度が 500 nmol/L（18 μg/dL）未満であることが、歴史的に広く受け入れられている。しかし、コルチゾールとコシントロピン刺激後の他の副腎ステロイドのカットオフ値は、検出方法（液体クロマトグラフィータンデム質量分析（LC-MS/MS）対免疫測定法）によって大きく異なる可能性がある。臨床医は、刺激に対する正常コルチゾール反応の測定法固有の定義を確認するために、現地の臨床化学者に相談することが強く求められる。
高用量」（250 μg）のコルチコトロピン検査とは対照的に、いわゆる「低用量」のコルチコトロピン刺激検査では、バリエーションとして 1 μg のテトラコサクチドを用いる。副腎不全の診断における両検査の長所と短所については、広く議論されている。刺激後少なくとも 30 分の血清コルチゾール濃度については、両検査とも同等の結果が得られるため、また「高用量」（250 μg）コルチコトロピン検査が「低用量」（1 μg）コルチコトロピン検査に比べてより包括的に検証されているという事実に基づいて、PAI の診断では、試薬が不足している場合にのみ「低用量」（1 μg）コルチコトロピン検査を実施することが示唆されている。
一次性副腎不全を診断または除外するために、刺激血清コルチゾール濃度の明確なカットオフ値（一般的な免疫測定法で測定される 500 nmol/L（18 μg/dL）が定義されているが、コシントロピン検査の解釈はいくつかの要因によって複雑になることがある。
例えば、コルチゾール結合グロブリン (cortisol binding globulin: CBG) の濃度は、エストロゲン（例えば、妊娠または経口避妊薬）により上昇し、その結果、コルチゾールの測定値が上昇する一方、いくつかの疾患（例えば、肝疾患またはネフローゼ症候群）を有する患者は、CBG の濃度が低下するため、コルチゾールの測定値が低下する可能性がある。合成グルココルチコイド（経口または局所投与、吸入）の併用または秘密裏の使用も、使用するコルチゾール測定法の特異性によっては、結果を混乱させる可能性がある。したがって、特に医学的に複雑な患者や妊婦では、診断と検査結果の解釈には臨床内分泌学の豊富な経験が必要となる。
PAI が生化学レベルで確認されたら、病因（自己免疫性副腎炎、CAH、感染症、浸潤性疾患 [アミロイドーシス、サルコイドーシス、ヘモクロマトーシス]、副腎白質ジストロフィー [adrenoleukodystrophy] など）を特定するために、さらなる診断検査（21-OH 抗体、17-OH-プロゲステロン、副腎 CT、思春期前の男児における超長鎖脂肪酸（very long chain fatty acid: VLCFA）など）を行うことが、予後や治療に影響を及ぼす可能性があるため、推奨される。
副腎白質ジストロフィー
原発性副腎不全の治療と予防
グルココルチコイドの補充には、ヒドロコルチゾンが選択される。成人では、通常 1 日 15-25 mg を 2-3 回に分けて経口投与し、概日リズムを模倣するために午前中に最高量を投与する。最初の用量は早朝覚醒とともに服用し、最後の用量は、不眠症や代謝に悪影響を及ぼす可能性のある夜間インスリン抵抗性を避けるために、遅くとも睡眠の 4-6 時間前に服用すべきである。
ヒドロコルチゾンの代替薬として、3-5 mg/日のプレドニゾロンを単回または 2 回に分けて経口投与することが提案されている。この方法は、快適性やコンプライアンスを向上させるためなど、個別の事情により簡略化された治療レジメンを必要とする患者には好都合である 。
デキサメタゾンは、その非生理的な薬物動態学的特性（長い半減期）と、その結果生じる脂質異常症、高血糖、糖尿病などの有害な代謝作用のリスクのために、使用すべきではない。
小児では、ヒドロコルチゾンの半減期が短いため、最良のコントロールが可能であることから、ヒドロコルチゾンのみを補充療法に使用すべきである。典型的な開始用量は、約 8 mg/m2 を 3 回に分けて投与する。また、妊娠中のグルココルチコイド補充にはヒドロコルチゾンが望ましい。妊娠後期にはコルチゾール濃度と遊離コルチゾールが著しく上昇するため、妊娠中の PAI 患者には妊娠後期にヒドロコルチゾンの投与量を約30％増やすことが推奨される。さらに、高濃度のプロゲステロンはミネラルコルチコイドの作用を打ち消すので、血圧と電解質の状態に基づいてフルドロコルチゾンの投与量を増やすことが、特に妊娠後期にはしばしば必要となる。
グルココルチコイド補充療法のモニタリングと管理は、主に体重、浮腫、血圧、クッシング様変化、精神的・身体的パフォーマンスなどの臨床パラメータに基づいて行われる。グルココルチコイドの長期投与による不適切な投与や代謝合併症を予防・発見することが最も重要である。
小児では、3-4 ヵ月ごとに全身発育と成長速度のモニタリングを行う。血漿中 ACTH やランダム血清コルチゾールの検査値にはほとんど意味がない。例えば、ヒドロコルチゾンを十分に補充している患者では、ACTH 値が上昇することが多い。なぜなら、経口投与されたヒドロコルチゾンの半減期が短く、すべての ACTH 測定値が正常化するほど生理的分泌を完全に模倣することはまれだからである。
さらに、グルココルチコイドの投与量は、特定のストレス状況に応じて動的に調節する必要がある。例えば、体温が 38℃ を超える急性熱性疾患では、ヒドロコルチゾンの経口投与量を 2-3 倍に増やす必要がある。大手術や副腎クリーゼの場合は、ヒドロコルチゾンを初回量成人 100 mg（小児 50 mg/m2）を静脈内投与した後、脱水対策として静脈内補液とともにヒドロコルチゾン 200 mg（小児 50-100 mg/m2）を 24 時間かけて持続点滴する。体液減少（塩喪失）、低血圧、循環不全により、急性副腎クリーゼは生命を脅かす状態である。副腎クリーゼが疑われる場合は、無作為にコルチゾールと ACTH を測定してもよいが、結果を待たずに治療を開始すべきである。
ミネラルコルチコイド欠乏症では、水と電解質のバランスを安定させるためにフルドロコルチゾンが選択される。一般的な開始用量は、PAI の小児および成人では 1 日 50-100 μg で、通常午前中に 1 回経口投与する。患者には食塩を食事に取り入れるように勧めるべきである。ミネラルコルチコイド補充療法のモニタリングと管理は、主に、食塩渇望、浮腫、血圧などの臨床パラメータと、血清中の正常なナトリウムおよびカリウム濃度などの検査パラメータに基づいて行われる。ミネラルコルチコイドの補充をストレスで調整する必要はない。
PAI の女性では、不可欠なグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの補充に加えて、デヒドロエピアンドロステロン (dehydroepiandrosterone: DHEA) によるアンドロゲン補充がよく議論される。現在のデータによると、DHEA の補充は、最適なグルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド療法を受けている女性で、性欲減退や抑うつ症状のような症状にまだ悩まされている場合、特に閉経後であるか、卵巣アンドロゲンの喪失を伴う原発性卵巣機能不全を併発している場合に考慮される。
重要であり、しばしば議論される問題は、PAI 患者における健康関連 QOL (health-related quality of life: HRQoL)、合併症、そして予後因子である。この患者群では、自己申告による QOL が一般集団に比べて低いことが報告されている。さらに、PAI 患者では、対照群と比較して、うつ病や不安障害などの感情障害の発生率が高く、糖尿病などの代謝障害のオッズ比も高いと報告されている。このことは、これらの患者では入院回数が多く、医療費がかなり高いことに反映されている。さらに、PAI 患者では死亡率の増加が報告されている；特に急性感染症は致命的な副腎クリーゼのリスクを伴う。しかし、過剰なグルココルチコイド補充療法に関連する潜在的に有害な心血管系リスクプロファイルの影響など、他の要因もこの文脈で議論されている。
PAI が判明している患者では、副腎クリーゼを予防することが重要である。現在、報告されている発症率は年間約 6-8/100 人で、死亡率は 0.5/100 人年である。したがって、グルココルチコイドの増量が必要な特定の状況（例：インフルエンザ様発熱性感染症）の管理に関する患者教育（緊急グルココルチコイドの非経口投与手技の使用を含む）、および副腎クリーゼの出現を示す症状や徴候の認識が不可欠である。さらに、すべての PAI 患者は、医師や他の医療関係者に知らせるために、医療アラート通知書、あるいはステロイド緊急カードを携帯することが推奨されている。欧州内分泌学会(European Society of Endocrinology: ESE)は、PAI 患者のための標準化された欧州緊急カードを承認しており、様々な機関が後援している。
原発性副腎不全の治療における新しい側面と現在の展開
PAI 患者におけるステロイド補充は有効であるが、グルココルチコイドの補充には薬理学的に明らかな限界があり、経口ヒドロコルチゾンを使用しても正常な生理を完全に模倣することはできない。
薬物動態学的特性を改善し、朝をピークとする概日性のコルチゾール濃度をより良好にするために、朝に 1 回経口投与するヒドロコルチゾンの二重放出製剤が開発された。初期の臨床データは、薬効と安全性に関して有望なものであった。単回投与による患者満足度の向上に加えて、標準療法と比較して、体重、血圧、血糖コントロールに関して好ましい効果が報告されている。その他の徐放性ヒドロコルチゾン製剤も現在臨床開発中である。
小児におけるグルココルチコイドの補充は困難な問題である。用法・用量を改善するために、ヒドロコルチゾンカプセルが開発され、試験に成功している。
経口投与と比較して PAI 患者のコルチゾールの概日濃度を正常に戻すには、インスリンポンプを用いたコルチゾールの持続皮下注入が有効である。この方法は複雑であるため、限られた患者にしか適用できないが、初期の報告では非常に有望であると考えられている。
自己免疫性副腎炎の初期患者における免疫抑制、PAI の単遺伝子型に対する遺伝子治療、移植や細胞置換、さらに異なる起源の細胞からステロイド産生表現型を誘導するリプログラミング技術など、ごく初期段階における他の実験的アプローチが報告されている。
要約すると、PAI は極めて重要で生命を脅かす可能性のある疾患であるが、最新の治療と教育により、罹患した患者は現在、高度に機能的な状態に戻ることができる。生活の質を向上させ、この重篤な疾患の予防や治療に利用できる可能性のある潜在的な疾患メカニズムを解明するためには、さらなる改善が必要である。
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