移植適応のある新規診断多発性骨髄腫患者における、ダラツムマブ、レナリドミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの併用療法

Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial
Blood. 2020 Aug 20;136(8):936-945. 
PMID: 32325490  DOI: 10.1182/blood.2020005288

レナリドミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾンの併用療法(RVd)と、それに引き続く自家幹細胞移植(ASCT)は移植適応のある新規診断多発性骨髄腫(NDMM)患者に対する標準的なフロントライン治療である。移植適応のあるNDMM患者を対象に、RVdにダラツムマブ(D)を加えた治療(D-RVd)について評価した。
対象患者(N = 207)をD-RVdまたはRVdいずれかによる導入療法(4サイクル)、ASCT、D-RVdまたはRVdを用いた地固め療法(2サイクル)、レナリドミドまたはレナリドミド+Dによる維持療法(26サイクル)のいずれかに1:1の比でランダムに割り付けた。
主要評価項目である、ASCT後の地固め終了までにstringent complete response (sCR)を達成した割合は、D-RVdの方がRVdよりも良好であり、事前に指定されていた片側検定の有意水準0.10を満たしていた(42.4% vs 32.0%; オッズ比, 1.57; 95%信頼区間, 0.87-2.82; 片側 P = 0.068)。
より長くフォローアップすることで(中央値 22.1ヶ月)、D-RVdの奏功はRVdと比べて深くなり(62.6% vs 45.4%; P = 0.0177)、intent-to-treat populationにおける微小残存病変(MRD)陰性化率(閾値10^-5)も同様だった(51.0% vs 20.4%; P < 0.001)。
D-RVd群の4人(3.8%)とRVd群の7人(6.8%)で疾患の増悪がみられた; それぞれの24ヶ月無増悪生存率は95.8%と89.8%)。
grade 3/4の血液学的有害事象はD-RVd群で多かった。D-RVd群では感染症が多かったが、grade 3/4の感染症の頻度については同等だった。
D-RVd群の方がplerixaforの使用頻度が高かったが、CD34+細胞の採取量中央値はD-RVd群で8.2 x 10^6/kg、RVd群で9.4 x 10^6/kgだった。好中球と血小板の生着までの時間(中央値)は同程度だった。
RVdによる導入療法と地固め療法にダラツムマブを加えることで移植適応のあるNDMM患者における奏功が深まり、安全性に関する新たな懸念事項はなかった。
本研究はwww.clinicaltrials.govに登録されている(NCT02874742)。

免疫調節薬で治療される多発性骨髄腫患者を対象とした、アピキサバンを用いた静脈血栓一次予防

Primary prevention of venous thromboembolism with apixaban for multiple myeloma patients receiving immunomodulatory agents
Br J Haematol. 2020 Apr 21.  doi: 10.1111/bjh.16653.
PMID: 32314352

免疫調節薬(IMiDs)は多発性骨髄腫(MM)患者の生存率を改善し、全てのフェイズの治療において中核を成している。IMiDsは忍容性が良好であるものの、静脈血栓塞栓症(VTE)の頻度を上昇させる。

今回の第4相、単アームのパイロット研究において、IMiDsで治療されているMM患者50人にVTEの1次予防目的でアピキサバン 2.5 mgを内服で1日2回投与し、前方視的に6ヶ月間モニターした。安全性に関する主要評価項目は、6ヶ月の間に発生した大出血と、臨床的に関連のある非大出血の発生率とした。有効性に関する主要評価項目は6ヶ月間の症候性VTEの発生率とした。

使用されたIMiDsはレナリドミド(58%)またはポマリドミド(42%)だった。6ヶ月の評価期間中に、大出血やVTEは発生しなかった。3人が臨床的に関連している(非大)出血を呈し、医学的な対応を受け、全例でアピキサバンを再開できた。アピキサバンに対するアレルギー反応のために開始後早期に治療を中止した患者が1人いた。脳卒中、心筋梗塞を合併、または死亡した患者はいなかった。

今回のパイロット研究において、低用量のアピキサバンはIMiDs投与を受けるMM患者のVTE1次予防として安全で忍容性良好であった。低用量アピキサバンをIMiDs投与を受けるMM患者の標準的な血栓予防戦略として検証するため、さらなる研究が必要である。

骨髄腫腎による急性腎傷害を呈した患者を対象としたボルテゾミブベースに2剤または3剤併用レジメンの比較試験

Randomized Trial Comparing Double Versus Triple Bortezomib-Based Regimen in Patients With Multiple Myeloma and Acute Kidney Injury Due to Cast Nephropathy
J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2647-2657.  doi: 10.1200/JCO.20.00298.
PMID: 32574117

目的
骨髄腫腎(myeloma cast nephropathy; CN)と、透析を必要としない急性腎傷害を呈した患者を対象に、ボルテゾミブをベースとした2剤併用レジメンと3剤併用レジメンについて腎機能の回復と忍容性プロファイルを比較した多施設共同・比較対照試験の結果を報告する。

方法
対象患者に対症療法と高用量デキサメタゾン投与を行った後、ボルテゾミブ＋デキサメタゾン(BD)またはBD＋シクロフォスファミド(C-BD)のいずれかの治療にランダムに割り付けた。3サイクル後に血清遊離軽鎖(sFLC)の減少幅が50%未満の患者に対しては、化学療法を強化した(BD群ではシクロフォスファミドを追加、C-BD群ではサリドマイドを追加)。

結果
各群に92人ずつが参加した。ランダム割付時点で、両群の患者背景は類似していた(年齢中央値はいずれも68歳、血清クレアチニンレベルの中央値はBD群で305.5 μmol/L、C-BD群で273.5 μmol/L)。
3ヶ月時点で、主要評価項目である腎機能の奏効率に差はみられなかった(奏功者はBD群 41人、C-BD群 47人; relative risk [RR], 0.87; P = 0.46)。very good partial response (遊離軽鎖が90%以上減少)もしくはそれ以上の効果がみられた患者は、それぞれ36人と47人だった(RR, 0.76; P = 0.10)。化学療法を1サイクル行った後、BD群の69人とC-BD群の67人はsFLCレベルが500 mg/L以下になっていた。
重篤な有害事象がみられたのは各群それぞれ30人、40人だった。12ヶ月時点で、19人が死亡していた(BD群 9人、C-BD群 10人)。このうち10人(BD群 6人、C-BD群 4人)は骨髄腫増悪のため死亡し、3人(BD群 0人、C-BD群 10人)は感染症により死亡した。
中央値27ヶ月のフォローアップ中、各群43人、42人がそれぞれ新しい治療に切り替えた。全体として、50人(BD群 24人、C-BD群 26人)が亡くなった。

結論
今回のランダム化試験では、透析を必要としない初発CN患者の腎機能回復という点において、C-BDはBDと比較して有益性を示さなかった。シクロフォスファミドの追加は、効果と毒性のバランスを十分に改善しなかった。急性腎傷害を合併した骨髄腫患者は脆弱であり、2剤併用または3剤併用レジメンの適応は脆弱性に適合させるべきである。