肥満と変形性膝関節症の患者に対するセマグルチドの効果
N Engl J Med 2024; 391: 1573-1583
グラフィカルアブストラクト
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2403664#ap0
解説動画
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2403664#
背景
変形性膝関節症は変形性膝関節症の中で最も有病率の高い疾患であり、慢性疼痛、運動能力の低下、身体障害、QOL の低下につながる。肥満に関連した変形性膝関節症は、体重を支える関節への機械的ストレスの増加、代謝機能障害、肥満によって誘発される炎症の組み合わせから生じる。体重を減らすと症状が緩和され、体重が 1％減るごとにWOMAC（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）の疼痛、機能、こわばりのスコアが 2％改善し、関節構造の破壊の進行リスクを低減させる可能性がある。
治療ガイドラインでは、肥満に関連した変形性膝関節症の第一選択として、減量と身体活動が推奨されている。臨床的に重要な減量には、カロリーを抑えた食事と患者中心の身体活動介入を組み合わせることが必要である。これを遵守することは困難であるが、疼痛に関する患者報告アウトカムを改善することが示されている。肥満手術は肥満者の膝関節痛を軽減する可能性があるが、ランダム化比較試験のデータは不足している。肥満が関連する変形性膝関節症の患者において、非外科的で持続的な体重減少を促し、痛みを軽減する体重管理薬に対するアンメットニーズが残っている。肥満および変形性膝関節症患者におけるグルカゴン様ペプチド-1（glucagon-like peptide-1: GLP-1）受容体作動薬の効果は、十分に確立されていない。
セマグルチドは、週 1 回皮下投与する GLP-1 受容体作動薬であり、BMI（体重をキログラムで割った値を身長の 2 乗で割った値）が 30 以上、または少なくとも 1 つの体重関連疾患を合併している場合は BMI 27 以上の人の体重管理を適応として数カ国で承認されている。米国では、この肥満治療薬は、確立された心血管疾患を有し、過体重または肥満の成人における主要な有害心血管イベントリスクの低減を適応として承認されている。
方法
11 ヵ国 61 施設で 68 週間の二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。BMI が 30 以上で、臨床所見および画像所見で中等度の変形性膝関節症と診断され、少なくとも中等度の疼痛を有する参加者を、身体活動に関するカウンセリングおよびカロリー低減食に加えて、セマグルチド (semaglutide) （2.4 mg）またはプラセボを週 1 回皮下投与する群に 2：1 の割合で無作為に割り付けた。
主要エンドポイントは、ベースラインから 68 週目までの体重変化率と WOMAC（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index）疼痛スコア（0 から 100 のスケールで、スコアが高いほど悪い）の変化であった。副次評価項目は、36 項目健康調査（36-Item Short Form Health Survey: SF-36）の身体機能スコアであった（0 から 100 のスケールで、スコアが高いほど幸福度が高いことを示す）。
結果
合計 407 名が登録された。平均年齢は 56 歳、平均 BMI は 40.3、平均 WOMAC 疼痛スコアは 70.9 であった。参加者の 81.6％が女性であった (表 1)。
表 1. 患者背景
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ベースラインから 68 週目までの平均体重変化は、セマグルチド群で -13.7％、プラセボ群で -3.2％であった（P <0.001）。68 週目の WOMAC 疼痛スコアの平均変化は、セマグルチド群で -41.7点、プラセボ群で -27.5点であった（P <0.001）(図 1)。
図 1. 体重と WOMAC 疼痛スコアの変化
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セマグルチド群では、SF-36 身体機能スコアの改善がプラセボ群よりも大きかった（平均変化: 12.0 点 v.s. 6.5 点；P <0.001）。重篤な有害事象の発生率は両群で同程度であった。試験レジメンの永久的中止に至った有害事象は、セマグルチド群では 6.7％、プラセボ群では 3.0％に発現し、中止の理由として最も多かったのは胃腸障害であった。
議論
肥満と変形性膝関節症による中等度から重度の疼痛を有する患者を対象とした STEP 9 試験において、セマグルチドは体重だけでなく変形性膝関節症に関連する疼痛の軽減においてもプラセボより優れており、身体機能の改善と関連していることが示された。 既往の研究では、症状に関して体重軽減の有益性が示されているが、この無作為化試験では、被験者の試験群割り付けに関する完全な盲検化が行われ、より大きな効果も示された。
過体重または肥満で変形性膝関節症を有する参加者を対象とした GLP-1 受容体作動薬リラグルチド（3.0 mg を 1 日 1 回皮下投与）の試験では、プラセボと比較して疼痛に有意差は認められなかった。しかし、リラグルチド試験では、体重減少は緩やかであり（平均変化量は、リラグルチド群で -2.8kg、プラセボ群で 1.2 kg）、これが疼痛スコアの改善がみられなかった一因と考えられた。
試験期間中、鎮痛薬の使用は減少し、プラセボ群よりもセマグルチド群でより大きな減少が認められた。この所見は、セマグルチドによる疼痛軽減が鎮痛薬の使用増加によるものではないことを確認するものである。これらの結果は、セマグルチドによる NSAIDs の温存効果を示唆しており、NSAIDs の副作用を抑制し、ポリファーマシーを減らす可能性がある。オピオイドの使用は抑制され、両群とも試験期間を通じて低値であった。
この試験は変形性膝関節症に対するセマグルチドの作用機序を検討するためにデザインされたものではないため、機序的な結論を導き出すことはできない。体重の減少は、膝関節への機械的ストレスの減少の結果、主要な貢献者である可能性が高い。これまでの研究で、様々な戦略による体重の減少は、膝関節の痛みと関節のこわばりをかなり緩和することが示されている。しかし、前臨床研究では、GLP-1 受容体作動薬には抗炎症作用と抗分解作用があることが示されている。
この試験の限界としては、追跡調査時の画像診断の欠如、代謝および炎症マーカーの評価の欠如がある。したがって、変形性膝関節症の病態生理学に対するセマグルチドの効果は明らかにできなかった。さらに、食事と運動に関する推奨事項の遵守状況は評価されなかった。ほとんどの参加者は女性であったが、変形性膝関節症は男性よりも女性に多いことが知られている。ベースライン時の非アルコール性脂肪性肝疾患や閉塞性睡眠時無呼吸症候群などの併存疾患の有病率は、過去の疫学的データに基づいて予想されたよりも低かった。さらに、治療期間終了後の転帰の変化は評価されなかった。しかし、過去の研究ではセマグルチドの投与中止後に体重が戻ったことが示されており、この所見は、効果を維持するためにはより長期的な治療戦略が必要であることを示唆している。認知された試験群割り付けとその効果は評価されなかった。しかし、セマグルチドによる治療効果の大きさと一貫性は、観察された改善を認知された群割り付けが説明するとは考えにくいことを示唆している。
所感:
ビクトーザ 3.0 mg/日では、肥満·変形性膝関節症患者の膝の痛みを改善させることはできなかったが、オゼンピック 2.4 mg/週では膝の痛みを有意に改善できた。
やはり気になるのはコストだが、日本人ではオゼンピック 0.25-0.5 mg/週と比較的少量でも食欲抑制と体重減少を認めることが多い印象がある。日本人を対象にした新しい GLP-1 受容体作動薬や GIP/GLP-1 デュアルアゴニストの費用対効果を検討する研究を行うと良いのではないかと思う。
元論文
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2403664
