GLP-1 受容体作動薬と肝硬変および代謝異常関連脂肪肝疾患の合併症との関係
JAMA Netw Open 2024.
doi:10.1001/jamainternmed.2024.4661
目的: 代謝異常関連脂肪肝疾患（metabolic dysfunction-associated liver disease: MASLD）患者において，グルカゴン様ペプチド 1 受容体作動薬 (glucagon-like peptide 1 receptor agonist: GLP-1 RA) の使用が肝硬変およびその合併症（肝硬変の悪化や肝細胞癌など）の発症リスクの低下と関連するかどうかを検討する。
背景: MASLD は、肝硬変や肝細胞癌（hepatocellular cancer: HCC）などの合併症の原因として急速に増加している。抗ウイルス治療により慢性ウイルス性肝炎の肝硬変関連合併症は大幅に減少したが、MASLD 患者については逆の傾向があることが研究で明らかになっている。
MASLD の合併症予防薬の候補のひとつは GLP-1 RA で、現在糖尿病や肥満の治療に用いられている。これらの薬剤は体重、血糖、炎症を減少させ、MASLD の進行リスクを低下させる可能性がある。GLP-1 RA は、いくつかのランダム化臨床試験において、脂肪肝炎の組織学的寛解と関連していた。肝硬変の予防に関するいくつかの臨床試験は現在進行中であり、2020 年代後半に結果が出ると予想されている。試験が完了しても、非代償期肝硬変や HCC などのアウトカムを評価するにはパワー不足かもしれない。
肝硬変を発症していない MASLD 患者は、GLP-1 RA の関連性を検討する観察研究にとって重要な集団である。ヨーロッパで行われた 2 件のレトロスペクティブコホート研究において、GLP-1 RA の使用は、複合的な主要な肝臓関連アウトカム（肝硬変、肝硬変、肝細胞癌、肝臓関連死）への進行を遅らせることと関連していた。しかし、これらの研究は、重要な交絡因子を考慮することができず、MASLD 肝硬変患者とそうでない患者を別々に評価することができなかったため、限界があった。これらの研究のほとんどの患者は、古い GLP-1 RA で治療されており、新しい薬剤による肝硬変予防に関する知識にはギャップが残されていた。
研究デザイン: 本研究は Veterans Health Administration Corporate Data Warehouse および Central Cancer Registry のデータを用いた後ろ向きコホート研究である。Veterans Health Administration の 130 の病院および関連する外来診療所を受診し、2006 年 1 月 1 日から 2022 年 6 月 30 日の間に GLP-1 RA またはジペプチジルペプチダーゼ 4 阻害薬（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor: DPP-4i）の投与を開始した MASLD および糖尿病患者を対象とした。患者はあらかじめ定義されたアウトカムを認めた時点、あるいは試験期間終了時（2022 年 12 月 31 日）のいずれか早い日まで追跡された。
介入: GLP-1 RA 新規使用者は、同じ月に DPP-4i を開始した患者と1：1の割合で傾向スコアマッチングされた。ベースライン時に肝硬変のない患者とある患者で別々の解析を行った。
アウトカムと評価項目: 肝硬変のない患者については、主要アウトカムは有効な診断コードまたは肝線維化の非侵襲的マーカーによって定義された肝硬変への進展とした。副次的アウトカムは、非代償期肝硬変、肝細胞癌、肝移植、全死亡の複合アウトカムとした。肝硬変患者については、主要アウトカムは肝硬変合併症の複合アウトカムとし、副次的アウトカムは非代償期肝硬変、肝細胞癌、全死亡とした。
結果: GLP-1 RA を開始した 16058 例のうち、ベースライン時に肝硬変を有していなかった患者は 14606 例（平均［標準偏差］年齢 60.56［10.31］歳、男性 13015 例［89.1％］）、肝硬変を有していた患者は 1452 例（平均［標準偏差］年齢66.99［7.09］歳、男性 1360 例［93.7％］）であった。これらの患者を DPP-4i を開始した患者と同数マッチさせた。
肝硬変のない患者において、GLP-1 RA の使用は DPP-4i の使用と比較して、肝硬変のリスクの低下と関連していた（1000 人年当たり 9.98 イベント vs 11.10 イベント；ハザード比 [hazard ratio: HR] 0.86；95％CI, 0.75-0.98）。副次的アウトカムについても同様の結果が得られた。GLP-1RA の使用は DPP-4i の使用と比較して、肝硬変合併症（1.89 vs 2.55 イベント/1,000 人年；HR, 0.78；95％ CI, 0.59-1.04）および死亡（21.77 vs 24.43 イベント/1,000人年；HR, 0.89；95％ CI, 0.81-0.98）の複合アウトカムの低リスクと関連していた。
図. 肝硬変のない患者における GLP-1 RA 使用者と DPP-IVi 使用者の肝臓アウトカムの比較
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2823685?uestAccessKey=78e1a2f5-0149-402b-a6a6-6468252b36dd&utm_source=twitter&utm_medium=social_jamaim&utm_term=14654374179&utm_campaign=article_alert&linkId=590330848#ioi240059f2
肝硬変患者における GLP-1 RA 使用とアウトカムとの関連はみられなかった。
結論: 本研究では、MASLD および糖尿病患者において、GLP-1 RA の使用は肝硬変への進展および死亡リスクの低下と関連していた。肝硬変の既往のある患者ではこのような保護的な関連はみられず、疾患経過の早い段階での治療の重要性が強調された。
所感:
観察期間は最長 6 年で、1 年あたりで 1000人に 1人が肝硬変を回避できるくらいの効果。ランダム化比較試験で治療効果を示すのは、大きなサンプルサイズと長い観察期間が必要になるので、コスト的に難しそう。仮に示せたとしても、臨床的な効果が小さいので、GLP-1 RA を MASLD の治療薬として使うのは費用対効果が良くないだろう。
食育や生鮮食品を得やすい環境つくり、運動しやすい環境つくりなど肥満になりにくい社会をつくっていく方が実行可能で well being の実現に資するのではないかと思う。
元論文
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2823685?uestAccessKey=78e1a2f5-0149-402b-a6a6-6468252b36dd&utm_source=twitter&utm_medium=social_jamaim&utm_term=14654374179&utm_campaign=article_alert&linkId=590330848
