周期性クッシング症候群の病態生理、診断、治療についての総説
Biomed Pharmacother 2022; 153: 113301
クッシング症候群（Cushing syndrome: CS）は、高コルチゾール血症によって引き起こされ、特徴的な臨床症状を引き起こす。
CS 患者の中には、コルチゾール濃度が周期的かつ断続的に上昇し、その結果、臨床症状が再発する患者が少数存在する。このような患者は周期性 CS（cyclic Cushing syndrome: CCS）と呼ばれる。
CCS 患者のコルチゾール分泌周期は予測不可能であり、正常なコルチゾール分泌期間中に臨床検査で陰性となることが多いため、この疾患の診断と治療は現在のところ困難である。
CCS の発症機序は依然として不明であるが、最近の研究では、視床下部因子、フィードバック機構、腫瘍梗塞が密接に関係している可能性が示唆されている。
本総説では、CSの潜在的な機序、診断、治療に関する研究の現状を要約し、今後の研究の展望を示す。
1. はじめに
クッシング症候群（Cushing syndrome: CS）は、さまざまな病因によるグルココルチコイドへの慢性的な過剰曝露とコルチゾールの概日リズムの変化によって引き起こされる疾患の総称である。
CS は比較的まれな疾患であり、罹患率 0.2-5.0 人/100万人·年である 。CS 患者のほとんどは外因性高コルチゾール血症であり、内因性高コルチゾール血症ははるかにまれである 。
1956 年、Brike らは、CS 患者が周期的にコルチゾール濃度の上昇を示すことを発見し、Bailey が 1971 年にこの病態を周期性 CS と正式に定義した。周期性クッシング症候群 (cyclic Cushing syndrome: CCS) は過去には非常にまれな疾患と考えられており、文献に報告されている症例はわずか数十例であった。しかし、最近の研究では、診断基準によって異なるが、その有病率は過小評価されている可能性が示唆されている。
Krystallenia らは、診断にはコルチゾール値が 2 つのピークと 1 つの谷を示す必要があると述べた。彼らは、CS 患者 201 人の後ろ向き研究を行い、2 つのピークと 1 つのトラフという診断基準を用いると、患者の 15％が CCS を呈することを発見した。一方、Meinardi らは、CCS の診断基準を 3 つのピークと 2 つの谷とすべきであると提案している 。McCance らは、41 人の CS 患者を評価し、3 つのピークと 2 つの谷の基準を用いると、17％が CCS と診断されると報告した。Dariush らは、205 人の CS 患者を評価し、3 つのピークと 2 つのトラフの基準では CCD 有病率は 8％であったのに対し、2 つのピークと 1 つのトラフの基準では 19％であったと報告した。今後、CCSのさまざまな診断基準の感度と特異度を評価するために、多施設共同大規模サンプル研究が必要であろう。
病因に関しては、副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropic hormone: ACTH）依存性 CS と ACTH 非依存性 CS の両方が CCS として現れることがある 。これらのうち、クッシング病（Cushing disease: CD）は全病因の 54％を占め、最も一般的な原因であり、異所性 ACTH 症候群（ectopic ACTH syndrome: EAS）は 26％、副腎腫瘍は 11％である。特に、原発性色素性結節性副腎皮質疾患（primary pigmented nodular adrenocortical disease: PPNAD）および孤発性微小結節性副腎皮質疾患 (micronodular adrenocortical disease) の患者は、典型的に周期的なコルチゾール分泌を示す。ホルモン産生副腎偶発腫患者の約 18％が周期性自律性コルチゾール分泌を示す 。
CCS の発症は数日から数ヵ月（通常は 12 時間から 86 日）と様々であるが、発症期間が 1 年を超える症例を報告した研究もある 。CCS は女性に多く、男女比は 1：3 である。CS と比較して、CCS 患者は高齢であり（50-60 歳）、飲酒歴がある（週 1-7 杯） 。CCS が小児に発症することはまれである。しかし、線形成長 (linear growth) が正常以下で体重増加が過剰な小児では、1-2 回のコルチゾール検査が正常値を示すだけでは CS を否定できず、CCS の可能性を考慮すべきである。
ほとんどの CCS 患者の症状は、中心性肥満、耐糖能障害、皮下出血 (skin ecchymosis)、高血圧、ざ瘡、多毛症、無月経、性機能障害、感染症、骨粗鬆症など、典型的な CS 患者と同じである。CCS 患者と CS 患者の臨床症状には有意差は認められなかった。精神症状は、CS 患者に対して CCS 患者でより一般的であるという研究結果がある 。CCS の特徴の要約を図 1 に示す。
図 1: CCS の特徴
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222006904?via%3Dihub#fig0005
CCS 患者はコルチゾール濃度の異常な変動を示すが、この現象のメカニズムについては医学界でも論争が続いている。本文では、CCS の潜在的なメカニズムについて論じ、この疾患の診断方法と手順を要約し、治療における研究の進展について述べる。これにより、本疾患をよりよく認識し、診断することを目指すとともに、本疾患の潜在的なメカニズムの探求により、治療のための新たなアイデアを提供する。
2. 推測されている病態生理
2.1. 視床下部要因
CCD は主に視床下部の機能障害によって引き起こされると考えられる。視床下部はセロトニン (5-HT) を産生することができ、5-HT は ACTH の分泌を促進する役割を担っている。
5-HT 拮抗薬であるシプロヘプタジンを服用した CCD 患者では、尿中遊離コルチゾールは有意に減少し、同時に CCD の周期性分泌が抑制された 。バルプロ酸ナトリウムは、γ-アミノ酪酸（gamma-aminobutyric acid: GABA）の産生を増加させることにより、コルチコトロピン放出ホルモン（corticotropin-releasing hormone: CRH）の分泌を抑制する。CCD 患者にバルプロ酸ナトリウムを投与すると、尿中遊離コルチゾール濃度は速やかに低下して正常値に戻り、症状は消失したが、休薬後はコルチゾール濃度が上昇して治療前のレベルに戻った。したがって、CCD は主に視床下部の問題によって引き起こされる可能性がある。
一部の CCD 患者では、ドパミン D2 受容体作動薬であるカベルゴリンとバルプロ酸ナトリウムを併用するとコルチゾール値が正常に戻ったが、単独投与ではその効果は再現できなかった。この所見は、ACTH の機能がドパミン作動性神経伝達物質と GABA 作動性神経伝達物質の両方によって制御されている可能性を示唆している。したがって、CCD の病因は、視床下部から放出される CRH、ドパミン、GABAな どの ACTH 分泌を促進する物質の周期的変化に関係している可能性がある。また、CCD の再発率は 63％、寛解率は 25％であった。
CCD の再発率は比較的高く、寛解率は古典的 CD と比較して低いことから、CCD は主に視床下部の障害によって引き起こされている可能性がある。しかし、視床下部因子は CCD の病因を部分的にしか説明できず、EAS や ACTH 非依存性 CS の周期性は説明できない。
2-2. ポジティブフィードバックとネガティブフィードバックのメカニズム
ポジティブフィードバック機構： 一部の CCS 患者では、グルココルチコイド（glucocorticoid: GC）によるポジティブフィードバックループが存在し、内因性または外因性グルココルチコイドによりACTH の分泌亢進が誘発されることによって特徴づけられる 。Yasufumi は、心理的ストレス（内因性コルチゾールを産生する）や外因性グルココルチコイド療法後に ACTH 依存性の高コルチゾール期が再発する周期性異所性 CS の症例を報告した。この GC による ACTH 分泌は、高コルチゾール期における CCS の再発にポジティブフィードバックループが関与していることを示唆している。
ステロイド合成阻害薬のメチラポン (metyrapone) は、内因性コルチゾールの産生を阻害することにより CS の治療に一般的に用いられ、通常、ACTH 濃度の上昇をもたらす。しかし、場合によっては、メチラポン治療中に血漿 ACTH 濃度が抑制されることがある。これは、メチラポンによって GC 産生を阻害するとポジティブフィードバックループが働かず血漿 ACTH 濃度が低下することを示唆している。
最近の多施設共同研究では、CD 患者の 8.7％が GC によって駆動されるポジティブフィードバックを有する可能性が示された 。この結論を支持する in vitro 研究の数も増えてきている。EAS 患者では、GC 投与後にプロオピオメラノコルチン（pro-opiomelanocortin: POMC）mRNA 発現と ACTH 前駆体分泌が増加する。さらに、GC を介した POMC プロモーター領域の脱メチル化により、GC によって駆動されるポジティブフィードバックが説明できる可能性がある。しかし、GC 駆動型ポジティブフィードバックの基礎となるメカニズムや、ポジティブフィードバックループが CCS の病因に及ぼす影響を解明するためには、さらなる研究が必要である。
ネガティブフィードバック機構: ポジティブフィードバックループとは対照的に、副腎の束状帯および下垂体腺腫細胞は GC に感受性があると考える研究者もいる。血漿コルチゾール濃度の上昇は ACTH の分泌を抑制し、CS 患者では周期的な変化をもたらす。Estopinan らは、両側副腎摘出術を受けた後に血漿 ACTH 濃度が有意に上昇した周期性異所性 CS 患者の症例を報告している。コルチゾールによる ACTH のネガティブフィードバック制御が CCS を引き起こす 。
2.3. 下垂体腺腫の梗塞、出血、壊死
下垂体腺腫患者の約 9.5-16.6％が梗塞を経験し、CCD 患者の一部は下垂体腺腫に壊死細胞を発生する 。Abdullah は、下垂体巨大腺腫の反復性梗塞により高コルチゾール血症と副腎不全が交互に繰り返された CD の症例を報告した 。Analia らは、梗塞により CS の自然寛解を引き起こした下垂体茎付近の微小腺腫の症例を報告した 。腺腫が急速に成長しすぎると、血液供給が追いつかなくなり、虚血、出血、壊死を来すことがある。血管の近くで成長する腫瘍は血管を圧迫し、腫瘍への血液供給障害、コルチゾール分泌低下、さらには副腎不全を引き起こすことがある。これがコルチゾールの間欠的分泌を引き起こし、CCS の原因となる可能性がある。しかし、下垂体腺腫梗塞によるコルチゾール値の変化は、「周期的」ではなく「間欠的」であることが多い。そのため、このパターンを探るには大規模な臨床研究が必要である。
3. CCS の診断
CCS の診断は依然として困難であり、患者の綿密な経過観察が必要である 。以下の条件を満たす患者は、CCS と診断される。(1) CCS と診断するために、患者がコルチゾール値に少なくとも 3 つのピークと 2 つの谷を示す (ピークは正常値の上限を超える)。(2) CS の臨床症状があり、自然に消失したり再発したりする。(3) 画像検査で副腎、下垂体、異所性病変が認められる。(4) 患者は外因性ホルモンを使用しておらず、単純性肥満、自律性コルチゾール分泌、偽性 CS、グルココルチコイド抵抗性症候群を有していない。
ミュンヒハウゼン症候群の患者は病気の症状を偽る精神障害であり、外因性コルチゾールを経口摂取することで断続的なコルチゾール上昇を呈することがあり、臨床的注意を払う必要がある 。
CCS 患者のほとんどは寛解期間が長く、長期間のモニタリングと経過観察が必要である。一般的なモニタリング方法には、深夜唾液中コルチゾール（late night salvary cortisol: LNSC）、24時間尿中遊離コルチゾール（urinary free cortisol: UFC）、デキサメタゾン抑制試験（dexamethasone suppression test: DST）、深夜尿中遊離コルチゾール／クレアチニン比（late-night urinary free cortisol to creatinine ratio: UFCCR）、毛髪コルチゾール濃度（hair cortisol concentration: HCC）、および負荷試験がある。
3.1. CCS 診断の確立
3.1.1. 夜間唾液中コルチゾール
LNSC は CS のスクリーニングに使用されており、その検出能は近年徐々に向上し、臨床での使用も急速に増加している 。唾液中コルチゾールは、CS の診断において非常に正確であり、最近のメタアナリシスでは、CS の診断に対する LNSC の感度は 95.8％、特異度は 93.4％であった。CCD の診断に対する LNSC の感度は 88％で、UFC の感度（12％）よりも高かった。LNSC は非侵襲的であり、異なる時間帯に複数回のサンプリングが可能であるため、CCS の診断に非常に有用である。CCS が疑われる患者では、毎日 LNSC をサンプリングすることが推奨されており 、LNSC は両側下錐体静脈洞サンプリング（bilateral inferior petrosal sinus venus sampling: BIPSS）のタイミングを決定するのに役立つ 。LNSC の測定は、夜間労働者、唾液中コルチゾール濃度が十分に分析されていない人、口腔疾患のある人には推奨されない 。
3.1.2. 24 時間尿中遊離コルチゾール
UFC は、血漿中の遊離コルチゾールおよび生物学的に活性なコルチゾールのレベルを直接反映する 。血漿コルチゾール値と比較して、(UFC の) コルチゾール値は他の疾患や薬物の影響を受けない 。最近の研究では、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析計（liquid chromatography-tandem mass spectrometry: LC-MS/MS）を用いた UFC 測定により、CS のスクリーニング精度が向上することが報告されている (感度 97％、特異度 91％) 。CS の臨床症状があるが UFC が正常な患者では、CCS を除外するために UFC を繰り返し測定すべきである。UFC が 1 ヵ月以内に正常値を維持した場合は、最長 1 年間経過観察し、UFC を繰り返し測定すべきである。
3.1.3. 低用量デキサメタゾン抑制試験
低用量 DST（low dose DST: LDDST）には、一晩で行う 1 mg デキサメタゾン抑制試験と 2 日間で行う低用量デキサメタゾン抑制試験があり、古典的 CS の診断に役立つ。しかし、増悪期の CCS 患者の血漿中および尿中遊離コルチゾール濃度は、デキサメタゾン投与後も抑制されない可能性がある一方で、コルチゾール濃度が逆に上昇したり、寛解期には陰性となる可能性もある。したがって、CCS について DST の意義は比較的低く、CCS が疑われる場合には、DST は推奨されない。しかし、異なる時点で実施された 2 つの DST が矛盾する結果を示した場合、CCS が存在する可能性がある。
3.1.4. 深夜尿中遊離コルチゾール／クレアチニン比
遊離コルチゾールは腎臓で濾過され、腎機能に大きく影響されるため、GFR が 60 ml/分未満の場合は偽陰性が生じる可能性がある。UFCCR は UFC と正の相関があり、コルチゾール/クレアチニン比の正常上限は 50 であった 。UFCCR を連続 28 日間モニタリングすることは、CCS のスクリーニング法として推奨されている 。いくつかの先行研究では、3 人の CCS 患者において 28 日間連続でUFCCR 値を検出し、そのうち 2 人の患者に周期的なコルチゾール分泌がみられたことが報告されている 。UFCCR の良好な再現性は、CCS の診断における大きな利点である。
3.1.5. 毛髪コルチゾール濃度
近年、毛髪コルチゾールに関する研究が徐々に増え、内因性高コルチゾール血症患者では毛髪コルチゾール濃度が上昇していることが示されている。毛髪 1 cm のコルチゾール濃度は、1 ヵ月間のコルチゾール濃度を反映する。したがって、毛髪の長さによっては、過去数ヵ月または数年間のコルチゾール濃度を検出することが可能である。HCC の測定は現在、過去数ヵ月または数年間のコルチゾールレベルを反映できる唯一の方法であり、CCS の診断に役立つ 。
CS の診断における HCC の感度と特異度は、それぞれ 86％と 98％であり 、CS のスクリーニングにおける UFC と LNSC の感度と特異度と同様であった。UFC と LNSC は、コルチゾールの周期的分泌を測定するために複数の検体を採取する必要があるのに対し、HCC の測定では、コルチゾールが周期的に分泌されているかどうかを判定するために必要な検体は 1 つだけである。毛髪サンプルは後頭部から採取し、できるだけ皮膚に近い位置で切断する。毛髪をビニール袋に入れて冷蔵保存すれば、HCC は数ヵ月間は安定して測定できる。酵素結合免疫測定法（Enzyme-linked immunoassay）と LC-MS が、最も一般的に用いられる分析法である。さらに、年齢、性別、毛髪の変化（染色または脱色）は毛髪コルチゾール値に有意な影響を及ぼさなかったが、精神に作用する因子は毛髪コルチゾール値に影響を与えた。
3.2. CCS の原因解明
3.2.1. 高用量デキサメタゾン抑制試験
ACTH 依存性 CS の鑑別診断では、高用量DST（high dose DST: HDDST）、CRH 試験、デスモプレシン（DDAVP）検査などの負荷検査が主流である。HDDST は、ACTH 依存性 CSを同定するための重要な方法であり、臨床で広く用いられている。HDDST は、CD では ACTH 産生腫瘍細胞がグルココルチコイドのネガティブフィードバック効果に対してある程度の反応性を保持するが、EASでは保持しないという事実に基づいている。Barbert らは、血清コルチゾール値が 52.7％未満に抑制されることを CD 診断のカットオフ値とした場合、感度と特異度はそれぞれ 88％と 90％であったと報告した。しかし、CCS では、コルチゾール値が検査当日に大きく変動することがあり、CCS と誤って診断されることがある。
3.2.2. コルチコトロピン放出ホルモン検査
CRH 試験は、主に ACTH 依存性 CS の鑑別診断のために行われる。EAS 患者は通常、CRH 試験に反応しないが、CD 患者では ACTH およびコルチゾール値が上昇する。CRH 試験は 2000 年以来使用されており、診断目的の場合は非常に正確な検査である 。Ritzel らは、CRH 注射 15 分後の ACTH ≧43％の上昇が CD の最も強い予測因子であり、感度は 83％、特異度は 94％であることを報告した。CRH 試験の感度と特異度は、HDDST と同様である 。一部の研究者は、巨大腺腫の患者は微小腺腫の患者よりも CRH 試験後の ACTH 上昇が低いと報告している。
3.2.3. デスモプレシンテスト
DDAVP 試験は、CS の診断に有用な方法であり、ほとんどの CD 患者で ACTH とコルチゾールの産生を刺激する。一方、健常者、アルコール症、うつ病、慢性腎臓病、コントロール不良の糖尿病、ACTH 非依存性 CS、異所性 CS は、ACTH およびコルチゾール値の上昇を引き起こさない。また、DST とは異なり、DDAVP 検査はデキサメタゾンの代謝を阻害する薬物の影響を受けない 。したがって、DDAVP 検査は、CCS の診断において独自の利点を有する可能性がある。
興味深いことに、Alfonso らは UFC の反復、LNSC、血漿コルチゾール、DST が正常結果を示した CCS 患者において、DDAVP 検査は常に陽性結果を示したことを報告した。したがって、DDAVP 検査は、CCS の診断までの時間を短縮し、患者が適時に治療を受けられるようにする可能性がある。注目すべきことに、この方法は、CS の再発を評価するための早期マーカーとしても、手術の効果を評価するための長期予後指標としても使用できる。しかし、統一的な基準がまだ策定されていないため、ルーチンの診断には推奨されていない。
3.2.4. 両側下錐体静脈洞サンプリング
CCS の病因を臨床的に同定することは困難であり、特に画像検査で腫瘍が認められない場合、CCS の原因となる腫瘍の局在診断は依然として難しい 。CCS 患者の約 13％では、原因となる腫瘍が不明のままである。BIPSS は、CD と EAS を鑑別するためのゴールドスタンダードである。デスモプレシン刺激後で中枢 ACTH /末梢 ACTH 値は 2 以上、CRH 刺激後で中枢 ACTH /末梢 ACTH 値は 3 以上であった場合、病因が下垂体にある (CD と診断できる) ことを示唆している。
いくつかの先行研究では、CCS 患者においてコルチゾール分泌のトラフ期に BIPSS を実施すると偽陰性の結果が得られるが、コルチゾール分泌のピーク期に BIPSS を実施すると疾患を診断できることが判明している。したがって、CCS では、トラフ BIPSS の結果は誤解を招く可能性がある。したがって、BIPSS 検査は、偽陰性を避けるため、コルチゾール分泌のピーク時に実施すべきである。BIPSS は、血清コルチゾール値が 10 μg/dL を超える場合、または患者が高コルチゾール血症の段階にある場合に実施することが推奨され、これは前夜深夜の唾液中コルチゾール値を測定することで確認される 。
BIPSS の軽度の合併症には、耳鳴りや耳の痛み（1-2％）、鼠径部血腫（2-3％）などがあるが、重篤な合併症には、神経麻痺、くも膜下出血、血栓塞栓症などがある。
3.2.5. 画像検査
画像検査は、検査結果に基づいて行うべきである。ACTH 依存性 CS の全患者において、鞍部の磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging: MRI）を実施すべきである 。3-T の MRI は世界的に使用されるようになってきており、画像診断の結果が陰性または不確定な患者に有効である 。
EAS の局在診断は困難である。EAS 患者の約 15％には、原因となる腫瘍を認めない 。EAS が疑われる場合には頸部、胸部、腹部の CT または MRI 検査が推奨される。カルチノイドおよび他の神経内分泌腫瘍のほとんどがソマトスタチン受容体を発現しているため、EASの診断にはオクトレオチド受容体シンチグラフィーを用いることができる。腫瘍が見つからない場合は、陽電子放射断層撮影/コンピュータ断層撮影（positron emission tomography/computed tomography: PET/CT）が推奨される。68Ga-DOTATATE PET/CT は、18F DOPA-PET/CT と比較して精度の高い第一選択の PET 画像診断法である 。
ACTH 非依存性 CS に対しては、CS の原因となる腫瘍を特定するために副腎 CT または MRI が推奨される（図2）。
図 2: CCS 診断のフローチャート
4. 治療
CS と同様に、病因が確立している CCS は、その原因に応じて治療されるべきである。手術は CS に対する治療の第一選択である。原発腫瘍の外科的切除が不成功または不可能な場合、薬物療法、放射線療法、両側副腎摘出術などの第 2 選択治療法が用いられる 。
4.1. 外科療法
初回の経蝶形骨下垂体手術（transsphenidal pituitary surgery: TSS）の治療効果は、CCD 群と CD 群で有意差はなかった。しかし、CCD 患者の多くが後期に両側副腎摘出術を受けていることから、TSS 後にコルチゾール過剰産生が持続または再発しているのかもしれない 。CCS 患者の術後経過観察では、古典的 CS と比較して再発率（63％）は高いが、寛解率（25％）は低いことが示された。したがって、外科的治療後は、定期的に再発の有無を観察する必要がある。(表1）。
表 1: CCS の診断方法とそれぞれの利点と欠点
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222006904?via%3Dihub#tbl0005
4.2. 薬物療法
薬物療法としては、ステロイド合成阻害薬（ケトコナゾール、メチラポン、ミトタン、エトミデート）、ソマトスタチンアナログ（パシレオチド）、ドパミン作動薬（カベルゴリン）、グルココルチコイド受容体拮抗薬（ミフェプリストン）などがある。
CS の治療薬として現在研究中の新薬には、選択的 GR 拮抗薬であるレラコリラント、レチノイン酸、ソマトスタチン-ドパミンキメラリガンド、上皮成長因子受容体阻害薬、サイクリン依存性キナーゼ阻害薬、ヒートショックプロテイン 90 阻害薬などがある 。
CS とは異なり、CCS はコルチゾール過剰産生の直前に副腎不全が誘発される可能性があるため、薬物療法で慎重にコントロールしなければならない。
CCS 患者には、ステロイド合成阻害薬を用いて「ブロック・アンド・リプレイス」療法を行うことができる（図3）。すなわち、高用量のステロイド合成阻害薬で内因性コルチゾール合成を完全にブロックした上で、外因性糖質コルチコイドで補充する。この方法は、特に CCS や重症の高コルチゾール血症の患者において、副腎不全のリスクを減少させる。
ミトタンは作用発現が非常に遅いので、「ブロック・アンド・リプレイス」レジメンに適している。長時間作用型のステロイド（デキサメタゾンやプレドニゾロンなど）は CS を誘発する可能性があるため、コルチゾールの代わりにヒドロコルチゾンを使用するのが最善である。
この治療法では、内因性コルチゾール合成と外因性グルココルチコイドの使用による極端なグルココルチコイド上昇を識別するために、患者のコルチゾール値を注意深く監視する必要がある 。
デキサメタゾンとメチラポンを併用すると、グルココルチコイドのポジティブフィードバックループを介して ACTH 産生を刺激することが示されている。しかし、十分な用量のメチラポンはグルココルチコイドのポジティブフィードバックループを遮断する。したがって、内因性コルチゾール濃度は上昇しない。ACTH 依存性 CCS では、メチラポンとグルココルチコイドの併用が高コルチゾール血症の予防に役立つ可能性がある 。
Mirela らは、カベルゴリン単独治療を受けた原因不明の CCS 患者の症例を報告している。UFC と血漿 ACTH 値は正常化し、高コルチゾール血症による合併症は改善し、症状は消失した。したがって、異所性またはサブクリニカル CS の治療にカベルゴリンを使用することは、有用な治療法となりうる 。最近の研究で、カベルゴリンとバルプロ酸ナトリウムの併用が CCS に有効であり、低コルチゾール血症を誘発しないことが判明した（表 2）。
表 2: CCS の治療に用いられる薬剤
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222006904?via%3Dihub#tbl0010
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332222006904?via%3Dihub
