チルゼパチドは代謝異常関連脂肪肝炎を寛解させるが、肝線維化の改善は示せなさそう。
N Engl J Med 2024; 391: 299-310
要約:
背景: 代謝異常関連脂肪肝炎 (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: MASH) は、肝関連合併症と死亡に関連する進行性の肝疾患である。グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP) およびグルカゴン様ペプチド-1 (glucagon-like peptide 1: GLP-1) 受容体作動薬であるチルゼパチド (tirzepatide) の、MASH と中等度または重度の線維化を有する患者における有効性と安全性は不明である。
方法: 生検で確認された MASH と F2 または F3 (中等度または重度) 線維化を有する参加者を対象に、第 2 相、用量設定、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験を実施した。参加者は、週 1 回のチルゼパチド皮下投与 (5 mg、10 mg、または15 mg) またはプラセボを 52 週間受けるよう無作為に割り付けられた。
主要評価項目は、52 週時点での線維化の悪化を伴わない MASH の寛解であった。重要な副次評価項目は、MASH の悪化を伴わない少なくとも 1 段階の線維化スコアの改善 (減少) であった。
結果: 無作為化された 190 人の参加者のうち、157 人において 52 週時点の評価可能な肝生検結果が得られた。欠損値はプラセボ群の結果のパターンに従うと仮定して補完された。
線維化の悪化を伴わない MASH の寛解基準を満たした参加者の割合 (主要評価項目) は、プラセボ群で 10%、5 mg チルゼパチド群で 44% (プラセボとの差、34 パーセントポイント; 95%信頼区間 [confidence interval: CI], 17-50)、10 mg チルゼパチド群で 56%(プラセボとの差、46 パーセントポイント; 95% CI, 29〜62)、15 mg チルゼパチド群で 62%(プラセボとの差、53パーセントポイント; 95% CI, 37-69)であった (すべての比較で P<0.001)。
MASH の悪化を伴わない少なくとも 1 段階の線維化スコアの改善があった参加者の割合 (副次評価項目) は、プラセボ群で 30%、5 mg チルゼパチド群で 55% (プラセボとの差、25 パーセントポイント; 95% CI, 5-46)、10 mg チルゼパチド群で51% (プラセボとの差、22パーセントポイント; 95% CI, 1-42)、15 mg チルゼパチド群で 51% (プラセボとの差、21 パーセントポイント; 95% CI, 1-42) であった。チルゼパチド群で最も一般的な有害事象は胃腸障害であり、ほとんどが軽度または中等度の重症度であった。
図. 線維化の悪化伴わずにに MASH が寛解したものの割合 (A)、MASH の悪化を伴わずにに線維化スコアが 1 段階以上改善したものの割合 (B)
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2401943#f1
結論: MASH と中等度または重度の線維化を有する参加者を対象としたこの第 2 相試験では、52 週間のチルゼパチド治療は、線維化の悪化を伴わない MASH の解決に関してプラセボよりも効果的であった。チルゼパチドの MASH 治療における有効性と安全性をさらに評価するには、より大規模で長期の試験が必要である。
これまでに分かっていること:
- MASH は進行性の肝疾患で、肝関連合併症と死亡リスクの増加に関連している。
- 体重減少がMASHに有益な効果をもたらすことが知られている。
- GLP-1 受容体作動薬は、MASH の寛解に効果があるが、線維化の改善には効果が示されていなかった。
この論文が付け加えたこと:
- チルゼパチドが、MASH と中等度または重度の線維化を有する患者において、プラセボと比較して有意に MASH の寛解をもたらすことを示した。
- チルゼパチドが、MASH の悪化を伴わない線維化スコアの改善をもたらす可能性を示唆した。
- チルゼパチドの安全性プロファイルが、これまでの 2 型糖尿病や肥満患者での試験結果と一致することを確認した。
将来への示唆:
- チルゼパチドが MASH 治療の有望な選択肢となる可能性がある。
- より長期的な試験により、チルゼパチドの MASH および肝線維化に対する効果をさらに評価する必要がある。
- チルゼパチドと他の治療法の併用が、より高い線維化改善率をもたらす可能性がある。
強み:
- 厳密な試験デザイン (多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照)
- 肝生検による客観的な評価
- 2 型糖尿病の有無でバランスの取れた対象者選択
- 複数の用量の評価
限界:
- 比較的小規模なサンプルサイズ
- 52 週間という比較的短い観察期間
- 進行した肝硬変患者は除外されている
- アフリカ系およびインド系の参加者が少ない
所感:
肝線維化の改善については副次評価項目であり、探索的な試験結果である。
しかし、比較的短い観察期間とはいえ、中等度～重度の肝線維化をともなう MASH を対象にしてチルゼパチド 15 mg/w を投与しても有意差を出せないのはかなり厳しいと思う。
