オリーブオイルの摂取量と認知症関連死との関係
JAMA Netw Open 2024; 7: e2410021
背景
高齢者の 3 分の 1 がアルツハイマー病 (Alzheimer disease) やその他の認知症で死亡している。脳卒中や心臓病などの疾患による死亡は過去 20 年間で減少しているが、年齢標準化した認知症死亡率は増加傾向にある。地中海食 (mediterranean diet) は、特に心血管アウトカムに対する多面的な健康効果が認められているため、人気が高まっている。地中海食の一部として、オリーブ油は一価不飽和脂肪酸 (monounsaturated fatty acid) やビタミン E (vitamin E)、ポリフェノール (polyphenol) などの抗酸化作用を持つ化合物を多く含むため、抗炎症作用や神経保護作用を発揮する可能性がある。Prevencion con Dieta Mediterranea（PREDIMED）ランダム化試験の一環として実施されたサブスタディでは、低脂肪の対照食と比較して、地中海食と 6.5 年間にわたる高用量のオリーブ油摂取が認知機能低下を予防するというエビデンスが示された。
オリーブオイルの摂取と認知機能に関する先行研究のほとんどが地中海沿岸諸国で実施されたものであることから、オリーブオイルの摂取量が一般的に少ない米国で研究することは、ユニークな知見を提供する可能性がある。最近、我々は、米国の大規模前向きコホート研究において、オリーブオイルの摂取が総死亡リスクおよび原因別死亡リスクの低下と関連していることを示したが、オリーブオイルを 7 g/日以上摂取している参加者では、ほとんど摂取していない参加者に比べて神経変性疾患死亡リスクが 29％（95％信頼区間 [confidence interval: CI], 22％-36％）低かった。
本研究では、米国の女性および男性を対象とした 2 つの大規模前向き研究において、オリーブオイルの総摂取量とその後の認知症関連死亡リスクとの関連を検討した。さらに、食事の質（地中海食の遵守とAlternative Healthy Eating Index [AHEI] スコア）とオリーブオイル摂取の認知症関連死亡リスクとの関連を評価した。また、他の食事脂肪を同量のオリーブ油で代用した場合の認知症関連死亡リスクの差も推定した。
デザイン、設定、参加者:
この前向きコホート研究では、Nurses' Health Study（NHS；1990-2018 年）と Health Professionals Follow-Up Study（HPFS；1990-2018 年）のデータを検討した。対象は NHS の女性および HPFS の男性で、ベースライン時に心血管疾患およびがんを発症していない者であった。データは 2022 年 5 月から 2023 年 7 月まで解析された。
曝露:
オリーブ油摂取量は、食物摂取頻度調査票を用いて 4 年ごとに評価し、（1）摂取なしまたは月 1 回以下、（2）0 g/日超～4.5 g/日以下、（3）4.5 g/日超～7 g/日以下、（4）7 g/日超に分類した。食事の質は Alternative Healthy Eating Index と Mediterranean Diet のスコアに基づいて評価した。
主要アウトカムと測定:
認知症死亡は死亡記録から確認した。多変量 Cox 比例ハザード回帰を用いて、遺伝的因子、社会人口学的因子、ライフスタイル因子などの交絡因子で調整したハザード比（hazard ratio: HR）と95％CI を推定した。
結果
92,383 人の参加者のうち 60582 人（65.6％）が女性で、平均（標準偏差）年齢は 56.4（8.0）歳であった。28 年間の追跡期間中（2,183,095 人·年）、4751 人の認知症関連死が発生した。
表 1. 参加者の背景
https://jamanetwork.com/downloadimage.aspx?image=https://cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/jamanetworkopen/939364/zoi240363t1_1718974346.47492.png?Expires=1737087407&Signature=1mpvjaUpXvFbDphDAy2V-ZITA8hPXJgmB1E7qDHltyMolngCpacnk~Rx9c2VuVLpIUH-Pd58bKmD1xj7DFNzuZXkF3ojiND4O1WTk3GXg26kP5zVIT-L4rf33KdRMtLdoxr1g-60I2XZ5pvDilf8exTz1KWrQtxEGK2~OoEpIiqOmst9-2cflwVmvT2e2k0WlKTUpzUwdPu4n0V6inVxKVtOKGQ3xYZqi4X4jnS4TM4p1Er8tBXl-Ny9swOjYbZ6qh1NL3BaURTqWBl5JTuA8ld42Crgnbh66uMtRseI74umi27sFd7q6JfStG8za3GOfoLapizDPwqkgBHYsZStpw__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA&sec=249764916&ar=2818362&imagename=&siteId=214
アポリポ蛋白 ε4（apolipoprotein ε4: APOE ε4）対立遺伝子がホモ接合体である人は、認知症で死亡する可能性が 5-9 倍高かった。
補遺 1. アポリポ蛋白 ε4 対立遺伝子の保有の認知症関連死亡についてのオッズ比
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2818362#note-ZOI240363-1
オリーブ油を 1 日 7 g 以上摂取することは、全く摂取しない、あるいはほとんど摂取しない場合と比較して、認知症関連死のリスクを 28％低下させることと関連していた（調整プール HR, 0.72［95％CI, 0.64-0.81］）（傾向の P ＜0.001）。
表 2. オリーブオイルの摂取量のカテゴリー別の認知症関連死亡のリスク
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2818362#zoi240363t2
この結果は、APOE ε4 でさらに調整しても一貫していた (補遺 1)。
食事の質スコアによる交互作用は認められなかった。
図 1. 食事の質スコア別のオリーブオイル摂取量と認知症関連死亡リスクとの関連
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2818362#zoi240363f1
モデル化された代替分析では、マーガリンおよびマヨネーズ 5 g/日を同量のオリーブ油に置き換えると、認知症死亡リスクが 8％（95％CI, 4-12％）から 14％（95％CI, 7-20％）低下した。他の植物油やバターへの置き換えは有意ではなかった。
図 2. 他の脂質をオリーブオイルに置き換えた場合の認知症関連死亡リスクの変化
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2818362#zoi240363f2
議論
本研究では、米国の女性および男性を対象とした 2 つの大規模前向き研究において、オリーブオイルの総摂取量とその後の認知症関連死亡リスクとの関連を検討した。さらに、食事の質（地中海食の遵守と Alternative Healthy Eating Index [AHEI] スコア）とオリーブオイル摂取の認知症関連死亡リスクとの関連を評価した。また、他の食事脂肪を同量のオリーブ油で代用した場合の認知症関連死亡リスクの差も推定した。
NHS と HPFS では、オリーブオイルの摂取量が多いほど、認知症死亡を含む神経変性疾患死亡のリスクが低いことが観察された（HR, 0.81 [95% CI, 0.78-0.84]）。認知機能低下や認知症発症に関するエビデンスは、認知症死亡に関するものよりも蓄積されている。フランスの 3 都市研究（n = 6947）では、オリーブオイル摂取量が最も多い参加者は、視覚的記憶に関する 4 年間の認知機能低下を経験する可能性が 17％（95％CI, 1％-29％）低かったが、言語的流暢性については関連は認められなかった（オッズ比 [odds ratio: OR], 0.85 [95％CI, 0.70-1.03]）。
さらに、オリーブ油の摂取量が多い人（中程度または多い人 v.s. 全く摂取しない人）は、言語流暢性と視覚記憶認知障害のリスクが低かった。性差については調査されていない。地中海風の食事にエクストラバージンオリーブオイル（1 L/週/世帯）またはナッツ（30 g/日）を補充した PREDIMED 試験では、著者らは、285 人と 522 人の (？) 認知的に健康な参加者を対象に、全体的および詳細な神経心理学的バッテリテストを用いて認知への影響と状態を調査した。この研究は、もともと認知機能のアウトカムのためにデザインされたものではなく、オリーブオイルの効果を分離することはできないが、6 年半後、オリーブオイル群は、低脂肪食（対照）と比較して、言葉の流暢さと記憶テストにおいて認知機能の改善を示し、軽度認知障害を発症しにくかった（OR, 0. 34［95％CI, 0.12-0.97］；n ＝ 285）。認知機能の全体的な能力は、試験後の対照群（n ＝ 522）と比較して、オリーブオイル群とナッツ群の両方で高かった。これらの研究は、米国の集団と比較して一般的にオリーブオイルの摂取量が多いヨーロッパで実施された。
観察研究やいくつかの臨床試験では、地中海式、DASH、MIND、AHEI などの食事が、より健康的な脳構造、認知障害やアルツハイマー病リスクの減少、認知機能の改善につながることが一貫して認められている。我々の研究では、食事の質に関係なく、オリーブオイルの摂取量が最も多い人（7 g/日以上）は、摂取量が少ない人（全く摂取しないか、月に 1 回以下）に比べて、認知症に関連した死亡リスクが最も低かった。このことは、オリーブオイルが特異的な役割を果たす可能性があることを示している。しかし、AHEI スコアが高く、オリーブオイルの摂取量が多いグループは、認知症死亡リスクが最も低かった（HR, 0.68 [95% CI, 0.58-0.79]；AHEI スコアが低く、オリーブオイルの摂取量が少ないグループとの比較）ことから、食事の質の向上とオリーブオイルの摂取量の増加を組み合わせることで、より高い効果が得られる可能性が示唆された。
オリーブオイルの摂取は、血管の健康状態を改善することで、認知症死亡率を低下させる可能性がある。いくつかの臨床試験では、内皮機能、凝固、脂質代謝、酸化ストレス、血小板凝集、炎症の減少の改善を通じて、CVD を減少させるオリーブオイルの効果が支持されている。動物実験およびヒトでの研究から、オリーブ油、特にエクストラバージンオリーブ油に含まれるフェノール化合物が、炎症、酸化ストレスを抑制し、血液脳関門機能を回復させることで、脳のアミロイド β やタウに関連した病態を減少させ、認知機能を改善する可能性があることが示されている。しかし、我々の研究では、CVD、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病は、オリーブオイル摂取と認知症関連死との関連性の有意な媒介因子ではなかった。
この関連は男女ともに有意であったが、モデルを完全に調整した後では男性には残らなかった。いくつかの先行研究では、認知に関連した性差が報告されている。また、認知機能低下を予防するための生活習慣介入に対する性差かつ/または性差に特異的な反応が、おそらく脳の構造、ホルモン（性）および社会的要因（性）の違いによって示された。それにもかかわらず、オリーブオイルの摂取が致死的な認知症リスクに及ぼすコホート間の有意な異質性や相互作用は観察されなかった。今後、オリーブオイルの認知関連転帰に対する関連や効果を検討する研究では、性差や性差を注意深く考慮し、理解を深める必要がある。
我々は、バターや他の植物油ではなく、マーガリンやマヨネーズの代わりにオリーブ油を使用することが、認知症に関連した死亡リスクの低下と関連していることを発見した。研究当時、マーガリンとマヨネーズにはかなりのレベルの水素添加トランス脂肪酸が含まれていた。トランス脂肪酸は、全死因死亡率、CVD、2型糖尿病、認知症と強い関連がある。米国食品医薬品局は、2020 年に部分水素添加油を食品に添加することを禁止した。トランス脂肪酸を含まないマーガリンの摂取量を調べる今後の研究は有益であろう。バターをオリーブ油に置き換えることは、2 型糖尿病、CVD、総死亡のリスク低下と関連することがわかっていた。本研究では、バターと認知症死亡リスクとの関連は認められなかった。先行研究では、バター自体の関連性は検討されていないが、チーズ、ヨーグルト、牛乳などの普通脂肪乳製品の摂取は、認知機能の低下、認知機能の低下、認知症とは関連しないか、逆相関することが報告されている。
われわれのコホート解析にはいくつかの長所がある。すなわち、追跡期間が長いこと、認知症死亡症例の数が多くサンプルサイズが大きいことである。また、APOEε4 対立遺伝子のジェノタイピングを参加者の大規模なサブサンプルで行い、このよく知られたアルツハイマー病の危険因子に起因する交絡の可能性を減少させた。さらに、食事、体重、生活習慣を繰り返し測定することで、長期的なオリーブオイル摂取と交絡因子を考慮することができた。さらに、cumulative average diet (ベースラインとその後の複数の時点における食事摂取量の平均のこと。複数回食事摂取量を調査する研究で用いられることが多い) を更新することにより、摂取量の個人内変動を考慮し、ランダムな測定誤差を減少させた。
限界
この研究には限界がある。本研究は観察研究であるため、逆因果の可能性は排除できない。しかし、交差的時間差相関分析の結果は、主要解析と一致しており、オリーブオイル摂取はもともと発症していた認知症の結果ではなく、認知症死亡の予測因子であることを示唆している。オリーブオイルの摂取量が多いほど、より健康的な食事をしていることやが社会経済的背景が高いことを示すというのはもっともなことであるが、後者を考慮しても結果は一貫していた。主要な共変量で調整したにもかかわらず、未測定の因子による交絡が残っている可能性がある。また、本研究は医療従事者を対象に行われた。このことは、社会経済的要因による交絡の可能性を最小化し、高い教育水準による報告を増加させると考えられるが、一般化可能性を制限する可能性もある。われわれの集団は非ヒスパニック系白人の参加者が多く、より多様な集団への一般化可能性を制限している。さらに、ポリフェノールやその他の非脂質生物活性化合物の含有量が異なる様々な種類のオリーブオイルを区別することができなかった。
結論
本研究により、米国の成人、特に女性において、食事の質にかかわらず、オリーブ油を多く摂取することが認知症関連死亡リスクの低下と関連することが明らかになった。マーガリンやマヨネーズの代わりにオリーブ油を摂取することは、認知症死亡リスクの低下と関連しており、認知症にならずに寿命を延ばせる可能性がある。これらの知見は、オリーブ油やその他の植物油を選択することを推奨する現在の食生活を、認知症に関連する死亡率の文脈にまで拡大するものである。
元論文
https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2818362
