安定期劇症 1 型糖尿病患者における血糖変動特性の検討
Arc Endocrinol Metab 2018; 62: 585-590
目的
持続血糖モニタリングシステム（continuous glucose monitoring system: CGMS）を用いて、安定期にある劇症型 1 型糖尿病（fluminant type 1 diabetes melitus: FT1DM）患者の血糖変動を特徴づけることを目的とした。
対象と方法
FT1DM 患者 10 名と古典的 1 型糖尿病（T1DM）患者 20 名（対照群）を CGMS を用いて 72 時間モニターした。
結果
CGMS のデータから、平均血糖値（mean blood glucose: MBG）、血糖値の標準偏差（standard deviation of the blood glucose: SDBG）、平均振幅血糖エクスカーション（the mean amplitude glycemic excursions: MAGE）、血糖面積、血糖値が 13.9 mmol/L 以下の割合は、両群間で同程度であった。しかし、3.9 mmol/L 以下の血糖値の割合は、T1DM 群と比較して FT1DM 群で有意に高かった（p＜0.05）。FT1DM 群の最低血糖値は T1DM 群より有意に低かった（p＜0.05）。FT1DM 患者は T1DM 患者と比較して、C-ペプチド値が低く、グルカゴン/C-ペプチド値が高いことからわかるように、膵島 β 細胞および α 細胞の重度の機能障害を有していた。
結論
結論として、安定期の FT1DM 患者は CGMS で記録される低血糖エピソードを起こしやすく、T1DM 患者と比較して β 細胞および α 膵島細胞の重度の機能障害との関連性が高かった。
はじめに
1型糖尿病（type 1 diabetes melitus: T1DM）はインスリン欠乏と膵β細胞の破壊を特徴とする。主に古典的な1型糖尿病と劇症型1型糖尿病（fluminant type 1 diabetes melitus: FT1DM）に分類される。FT1DM は、2000 年に今川らによって初めて提唱された 1 型糖尿病の特殊なサブタイプである。
FT1DM の特徴は、突然の発症、診断時のケトーシスまたはケトアシドーシス、高血糖、糖化ヘモグロビン（HbA1c）低値、膵β細胞の深刻な破壊、インスリン抗体、抗 GAD 抗体（GADAb）、インスリン自己抗体（insulin autoantibodies: IAA）などの膵島関連自己抗体が陰性であることである。また、FT1DM 患者の多くは、発症前にインフルエンザや胃腸症状があったと報告している。
近年、東アジアを中心に FT1DM に関する報告が増加している。しかし、安定期の FT1DM 患者におけるグルコース変動の詳細な特徴は不明である。
本研究では、CGMS を利用して安定期の FT1DM 患者の血糖変動の特徴を明らかにすることを目的とした。
被験者と方法
対象者
本研究は後方視的研究である。2012 年 1 月～2015 年 12 月、中国江蘇省南京市の南京第一病院において、安定期の FT1DM 患者 10 例と対照患者として古典的 T1DM 患者 20 例を同定した。
FT1DM 群には女性 6 例、男性 4 例が含まれ、平均 T1DM 歴は 7.20 ± 5.83 年であった。すべての FT1DM 患者は、今川氏によって提唱された診断基準を満たした：1）高グルコース状態で発生したケトーシスまたはケトアシドーシス、通常 1 週間以内、2）血漿グルコース値 ＞16 mmol/L（＞288 mg/dL）、HbA1c 値＜8. 3%）尿中 C-ペプチドの排泄が 10 μg/dL 未満で、空腹時血漿 C-ペプチド（C-P）が 0.1 nmol/L（0.3 μg/L）未満、刺激時血漿 C-ペプチド（食後またはグルカゴン注射後）が 0.17 nmol/L（0.5 μg/L）未満である。
T1DM 群には女性 8 名、男性 12 名が含まれ、平均 T1DM 歴は 9.60 ± 8.40 年であった。T1DM の診断は、1999 年に WHO によって導入された古典的 T1DM の基準に基づいて行われた。
プロトコールとインフォームド・コンセントは南京第一病院の施設倫理委員会の承認を得た。すべての患者が書面によるインフォームド・コンセントを行った。
方法
各患者の年齢、糖尿病歴、BMI、ウエスト周囲径、ヒップ周囲径、ウエスト・ヒップ比、インスリン投与量などの人口統計学的情報を収集した。
連続グルコースデータは、Medtronic Minimed CGMS Gold（Medtronic Incorporated, Northridge, USA）を用いて、入院後 2日目以降に少なくとも 3 日間取得した。CGMS 誘導プローブは、被験者の腹部皮下間質液グルコース濃度を検出した。グルコース濃度を 5 分（分）ごとに取得して記録できるように、ケーブルで記録計に接続した。合計 288 のグルコース測定値が 3 日間毎日自動的に記録された。記録された血糖値の範囲は 2.2-22.2 mmol/L（39.6-399.6 mg/dL）であった。CGMS の結果を校正するため、モニタリング期間中、末梢血糖値を1 日 4 回以上測定した。
CGMS から得られたデータには以下のパラメータが含まれた：24 時間（hr）平均血糖値（MBG）、MBG 値の標準偏差（SDBG）、24 時間平均血糖変動振幅（MAGE）、高血糖（グルコース＞13. 3 mmol/L）（＞239.4 mg/dL）および低血糖（グルコース ＜ 3.9 mmol/L）（＜ 70.2 mg/dL）、最高血糖値（Max）および最低血糖値（Min）。
臨床的および生化学的パラメータは以下の通りであった： 空腹時 C-ペプチド (C-P0)、食後 2 時間 C-ペプチド (C-P2hr)、空腹時グルカゴン (Glu0)、食後2時間グルカゴン (Glu2hr)、HbA1c、抗 GAD またはインスリン抗体、血液ルーチン、 生化学的指標、空腹時グルカゴン/空腹時 C-ペプチド（Glu0/C-P0）および食後 2 時間グルカゴン/食後 2 時間 C-ペプチド（Glu2hr/C-P2hr）の計算値。
血漿グルコース濃度はグルコースオキシダーゼ法を用いて測定した。C-ペプチドは、Modular Analytics E170（Roche® Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）の化学発光免疫測定法を用いて測定した。グルカゴンレベルは、定量的ラジオイムノプレシピテーションアッセイキット（北京北生物技術研究所、中国）を用いて測定した。HbA1c 値は、高速液体クロマトグラフィー（high performance liquid chromatography: HPLC）アッセイ（Bio-Rad Laboratories社、米国カリフォルニア州）を用いて測定した。
患者の OGTT の朝食は、牛乳 250 mL、蒸しパン 0.1 kg、卵 1 個であった。
統計分析
正規分布のデータについては、2 群の平均値±標準偏差（standard deviation: SD）を t 検定を用いて比較した。正規分布でないデータについては、ノンパラメトリック Mann-Whitney U 検定を用いて中央値と四分位範囲を比較した。2 群間の割合はカイ二乗検定を用いて比較した。有意性は p<0.05 と定義した。
結果
患者の属性
両群間で性別、糖尿病歴に有意差はみられなかった。FT1DM 群の年齢、BMI、ウエスト-ヒップ比は T1DM 群より高かった（すべて p＜0.05）。食前のインスリン投与量（単位/kg/日）は T1DM 群より FT1DM 群で有意に高かった（p＜0.05）。インスリンの 1 日投与量（単位/kg/日）および基礎投与量（単位/kg/日）は両群間で同程度であった（p＞0.05）（表1）。
表 1: 患者属性
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10118675/table/t1/
臨床検査値
FT1DM 患者では T1DM 患者に比べて C-P0 および C-P2hr 値が低く、Glu2hr 値、Glu0/C-P0 値、Glu2hr/C-P2hr 値が高かった（p＜0.05）。このことから、FT1DM では α 細胞からのグルカゴン分泌調節が障害されていることが示唆された。FT1DM 群の GAD 抗体値は T1DM 群より有意に低かった（p＜0.05）。HbA1c、INS-Ab、Glu0 値は両群間に有意差はなかった（いずれも p＞0.05）（表1）。
血中尿素窒素（blood urea nitrogen: BUN）とアルカリフォスファターゼ値は、T1DM 群より FT1DM 群で有意に高かった（p＜0.05）。血算（白血球、赤血球、ヘモグロビン、血小板数）や生化学的指標（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルブミン、グロブリン、カリウム、ナトリウム、クロール、コレステロール、トリグリセリド、高密度リポ蛋白、グルタミン・トランスペプチダーゼ、血中クレアチニン、尿中アルブミン、尿酸）には両群間に有意差はなかった（すべて p＞0.05）（表1）。
CGMSの結果
CGMSのデータから、血糖値＜3.9mmol/Lの割合は、T1DM群よりもFT1DM群で高かった（p＜0.05）。FT1DM群の最低血糖値はT1DM群の最低血糖値より低かった（p＜0.05）（表2）。
表 2: CGMS データ
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10118675/table/t2/
その他の CGMS パラメータ（MBG、SDBG、MAGE、Max、および血糖値＞13.9 mmol/L の割合）は、両群間で同程度であった（すべてにおいて p＞0.05）。
考察
本研究では、CGMS のデータから、FT1DM 群の患者は T1DM 患者よりも安定期における低血糖のリスクが高く、膵 β 細胞の破壊が悪化し、膵島 α 細胞の機能障害がより重症であることが示された。腎機能障害は FT1DM 患者により多くみられた。その他の CGMS パラメータは両群間で有意差はなかった。
MBG、SDBG、MAGE および Max 値は、FT1DM 患者と T1DM 患者で有意差は認められなかった。これらの結果は、血糖変動が FT1DM 群と T1DM 群で類似していたことを示している。しかし、血糖値 ＜3.9 mmol/L の割合は FT1DM 群が T1DM 群より高く、Min 血糖値は T1DM 群より低かった（いずれも p＜0.05）。これらの所見から、FT1DM 患者は T1DM 患者に比べて低血糖のリスクが高いことが示唆される。
村瀬らによる FT1DM 患者 41 人の 5 年間の追跡調査では、FT1DM 患者群では T1DM 患者群に比べて血糖変動（7 点血糖測定法）および重症低血糖の頻度が高いことが示された。FT1DM 群は T1DM 群に比べて低血糖のリスクが高く、これは FT1DM 群では血糖値 ＜3.9 mmol/L の割合が高く、最低血糖値が低いことが示している。しかし、血糖変動に関する他の指標では、両群間に有意差は認められなかった。この差は、血糖値のモニタリングに用いた方法と関連している可能性がある。われわれは CGMS を用いて血糖値をモニターしたが、これはより正確でリアルタイムで起こる。
我々はまた、FT1DM 患者は T1DM 患者よりも高齢で、BMI とウエスト-ヒップ比が高いことに気づいた。T1DM 患者に比べて FT1DM 患者の BMI が高いという所見は、先行研究の結果と一致していた。T1DM 患者に比べて FT1DM 患者の BMI が高いのは、FT1DM の発症が早く、罹患歴が短いため、体重が有意に減少しないためと考えられる。しかし、FT1DM 患者では β 細胞機能が著しく障害され、C-ペプチド値が低下していた。
さらに、食前のインスリン投与量（単位/kg/日）は T1DM 群よりも FT1DM 群で有意に多いことが観察された。しかし、1 日のインスリン総投与量は FT1DM 群で多かったが、両群間に有意差はなかった。食前のインスリン投与量が多い理由として、FT1DM 患者では膵島機能がより高度に障害されていること、すなわち膵島 β 細胞の機能低下と膵島 α 細胞の機能障害があり、その結果、食後血糖値を低下させるためにより多くのインスリンを必要とすることが考えられる。
今川らの報告によると、3、6、12 ヵ月後の追跡調査において、161 例の FT1DM 患者では T1DM 患者よりもインスリンの 1 日投与量が有意に多かった。これはわれわれの研究結果とは異なっており、この違いはサンプルサイズに関係していると思われる。というのも、われわれは 10 人の患者を調査しただけであり、その 1 日のインスリン総投与量は T1DM 患者のそれ（0.52 ± 0.18 単位/kg/日、p ＝ 0.109）よりも高い傾向にあったからである。
FT1DM 患者では T1DM 患者に比べて C-P0 と C-P2hr 値が低く、Glu2hr、Glu0/C-P0、Glu2hr/C-P2hr 値が高いことから、膵島機能はより深刻なダメージを受けていた（p＜0.05）。FT1DM の発症機序は現在のところ不明であるが、自己免疫因子や遺伝的因子に加えて、ウイルス感染、妊娠、薬物など様々な因子が関与している可能性があり、遺伝的に影響を受けやすい人では、免疫反応が促進され、β 細胞の破壊が促進される。一方、T1DM 患者では、発症時に少数の膵島細胞がまだ生存している可能性がある。
Zheng らは、低力価の自己抗体が出現するのは、ウイルス感染が膵島細胞を破壊するためであろうと提唱した。柴崎らは、FT1DM はウイルス感染と関連し、患者の遺伝的背景に影響されることを示唆した。しかし、今川らは、GAD-Ab、INS-Ab などの関連抗体が FT1DM 患者に出現するものの、低抗体価であり、短期間の全国調査で出現することを明らかにした。腸管ウイルスやケモカインが膵島 β 細胞を傷つけるだけでなく、自己免疫反応を促進し、残存する膵島 β 細胞を破壊することが研究で示唆されている。我々の研究では、GAD-Ab は T1DM 群よりも FT1DM 群で有意に低かったが、INS-Ab 力価の所見は両群間で同様であった。これは過去の報告と一致している。
FT1DM 患者では T1DM 患者よりも C-P0 と C-P2hr の値が低かったが、これは発症の病期と関連している可能性がある。このことは、FT1DM では膵島 β 細胞の機能が発症時から急速に障害される一方、T1DM では発症から数年かけて徐々に低下している可能性を示唆している。一方、FT1DM 患者では、T1DM 患者よりも Glu2hr、Glu0/C-P0、Glu2hr/C-P2hr の値が高く、T1DM 群と比較して FT1DM 群ではグルカゴン分泌も障害されていることが示唆された。
本研究の結果は、FT1DM 群における膵島 α 細胞の調節機能障害をより明確に示した Liu と Fany の研究と一致した。佐山らは、FT1DM 患者では膵島 α 細胞と β 細胞が破壊されているのに対して、T1DM 患者では膵島 β 細胞が破壊され、膵島 α 細胞は病初期の機能を維持していることを形態学的観察により示した。Fan らは 6 人の FT1DM 患者を 9〜72 ヵ月間追跡し、急性期には空腹時および食後の C-P2hr 値が入院を必要とするレベルに近かったと報告しており、膵島 β 細胞が完全に不可逆的に破壊されていることを示唆した。Huang らの報告によると、2 人の FT1DM 患者の膵島 β 細胞の機能は 7 ヵ月経過観察後も改善しなかった。
白血球、好中球、アラニン、アスパラギン酸、カリウム、コレステロール、高密度リポ蛋白、クレアチニン、グルタミン・トランスペプチダーゼ値には両群間に有意差はなかった。しかし、急性期の FT1DM 患者では、コレステロールと高比重リポ蛋白の値は低く、白血球、好中球、アラニン、アスパラギン酸、カリウム、クレアチニン、グルタミン・トランスペプチダーゼの値は概して高かった。このことは、FT1DM が急性期には代謝障害や生化学的障害だけでなく、肝臓や腎臓を含む組織の機能障害や傷害を引き起こしたことを示唆している。安定期の治療により代謝や生化学的指標の一部は正常範囲に戻るが、BUN とアルカリフォスファターゼ値が T1DM 群と比較して FT1DM 群で有意に高い（P < 0.05）ことからわかるように、肝臓と腎臓の障害は不可逆的である。BUN は腎機能の重要な指標であり、アルカリホスファターゼは主に肝臓、骨、腎臓に由来し、早期の腎障害を示す。FT1DM の急性期における腎機能の低下は、血糖値の大きな変動、免疫反応、炎症、重度の低血糖によって引き起こされる可能性がある。
結論として、安定期の FT1DM 患者と T1DM 患者の血糖変動幅は類似していた。しかし、FT1DM 患者は T1DM 患者と比較して、低血糖レベルの割合が高く、膵 β 細胞が重度に損傷しており、膵島 α 細胞と腎臓の機能障害がより重症であった。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30624497/
