ヒトパピローマウイルス: スクリーニング、検査、予防
Am Fam Physician 2021; 104: 152-159
ヒトパピローマウイルス（human papillomavirus: HPV）は、200 以上の型が確認されており、一般的に皮膚や粘膜の感染を引き起こす。
HPV 感染は米国で最も一般的な性感染症である。ほとんどの HPV 感染は一過性の不顕性感染であるが、良性の乳頭腫や疣贅から上皮内病変に至る臨床症状を引き起こすものもある。一部の患者では、高リスク粘膜型、特に HPV-16 および HPV-18 の持続感染により、肛門がん、子宮頸がん、口腔咽頭がん、陰茎がん、膣がん、外陰がんが発生する。
ほとんどの HPV 関連癌は、ウイルスの性的伝播によって引き起こされると考えられている。HPV 持続感染の危険因子として、複数のセックスパートナーの経験、幼少期の性行為の開始、バリア保護具の未使用、HIV を含む他の性感染症、免疫不全状態、アルコール使用、喫煙が同定されている。
HPV 感染のスクリーニングは、前癌病変を発見するのに有効であり、癌の発生を予防する介入を可能にする。コンドームやデンタルダムの使用は、ウイルスの拡散を減少させる可能性がある。
ワクチン接種は主な予防法である。9 価 HPV ワクチンは、非感染者の高悪性度子宮頸部前癌病変の発生予防に有効である。ワクチン接種は、患者の性別に関係なく、11 歳または 12 歳で行うのが理想的である。一般に、15 歳までに接種する場合は 2 回接種が推奨される。一方、免疫不全患者では 3 回接種が必要である。
1. はじめに
HPV は、皮膚や粘膜の上皮細胞に感染する DNA ウイルスで、200 種類以上の型が存在する。HPV は皮膚と皮膚の直接接触によって伝播し、皮膚上皮細胞または粘膜上皮細胞に対する向性を持っている。
低リスク型はイボの原因となるのに対し、15 種類の高リスク型は子宮頸部上皮内新生物（cervical intraepithelial neoplacia: CIN）や肛門性器および口腔咽頭粘膜の扁平上皮癌の原因となる。HPV の垂直または水平伝播は周産期に起こる可能性があり、口腔感染症や呼吸器乳頭腫症と関連している。
2. 疫学
HPV ワクチンの初期臨床試験から得られたデータによると、HPV 感染の生涯有病率は、少なくとも 1 人のセックスパートナーがいる女性で 85％、男性で 91％であることが示唆されている。
皮膚疣贅の有病率は学齢期の子供で最も高く（最大30％）、その後年齢が上がるにつれて減少する。HPV 感染の有病率は、人口登録および国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey）のデータに基づくと、女性では 20 歳代前半、男性では 20 歳代半ばから 30 歳代前半にピークがある。第 2 のピークは閉経後の女性と高齢男性にみられ、新規感染と持続感染の組み合わせに関連している可能性がある。
表: 米国における HPV 関連がんの頻度
3. 危険因子
3-1. 感染
HPV 感染の危険因子には、早期の性的接触、複数のセックスパートナーがいること、他の性感染症の既往歴、HIV 感染、免疫不全状態、セックスの際にバリアプロテクションを使用していないことなどが含まれる。
3-2. 持続感染
口腔および性器の HPV 持続感染は飲酒および喫煙と関連する。ヒト白血球抗原 (human leukocyte antigen: HLA) の型が、HPV ウイルスを排除する個人の能力に影響を及ぼす可能性があることを示す証拠もある。子宮頸部疾患への進行リスクの上昇にはいくつかの因子（年齢、肥満度、所得、経口避妊薬の使用、人種／民族、喫煙など）が関連しているが、高リスク HPV の持続感染が進行の最も重大な危険因子である。
4. 病態生理とウイルス型
低リスク型の HPV に感染していることは、高リスク型の HPV に感染している可能性を排除しない。ある研究では、性器疣贅の 31％に低リスク型と高リスク型の両方の HPV が含まれていることが示されている。
HPV 感染症は、潜伏性の不顕性感染であることもあれば、良性の皮膚・粘膜病変から生命を脅かす臨床的な癌まで、さまざまな症状を呈することもある（表1）。
表 1: HPV のウイルス型と関連する病態
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152/jcr:content/root/aafp-article-primary-content-container/aafp_article_main_par/aafp_tables_content2.enlarge.html
CIN および HPV 関連発がんのリスクは、臨床上の最大の関心事である。表2 に HPV 関連がんおよび関連 HPV 型をまとめた。
表 2: HPV のウイルス型と HPV 関連がん
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152/jcr:content/root/aafp-article-primary-content-container/aafp_article_main_par/aafp_tables_content3.enlarge.html
5. 自然経過
HPV 感染の自然史について知られていることのほとんどは、女性の性器疾患に関する広範な研究の結果である。低リスクまたは高リスク HPV 感染者の 90％において、免疫系は 2 年以内にウイルスを排除する。これが、永久に抑制される継続的な感染なのか、免疫介在性の感染排除なのかは不明である。
性器疣贅の最大 30％が 4 ヵ月以内に自然退縮し、小児の皮膚疣贅の 50％が 1 年以内に自然退縮する。疣贅を治療するかどうかは、疣贅の大きさ、数、持続性、および患者の嗜好によって決定される。
HPV 感染の子宮頸部細胞診は、意義不明の非定型扁平上皮細胞（ASCUS）から癌へと進行する。子宮頸部 HPV 感染と診断の間には長い潜伏期間（10～20 年）があるため、がんの発生率は 40 歳でピークを迎える。このことは、HPV に関連した子宮頸部変化を 30～40 歳の間にスクリーニング検査することの重要性を示している。
ASCUS はパパニコロウ（Papanicolaou: Pap）塗抹標本で最も良性の病理学的分類であるが、ASCUS 所見の約50％は高リスク HPV 感染と関連している。CIN（または子宮頸部異形成）は、典型的には扁平上皮柱接合部に生じ、活動性 HPV 感染を示し、前癌とみなされる。CIN は、上皮の浸潤の程度により組織学的に 1 から 3 まで分類され、3 が最も重度の異形成である。しかし、感染が 1～2 年以上続くと、より悪性度の高い CIN または癌に進行する可能性が高くなる。複数の高リスク型 HPV に同時感染すると、子宮頸癌への進行に相乗効果をもたらす可能性がある。
HPV 陽性の中咽頭がんは、HPV 陰性のがんに比べて若年で発症する。HPV 陽性がんは、HPV 陰性がんに比べて特異的な症状は少ないものの、治療に対する反応性が高く、生存率が高い。
6. スクリーニング
HPV スクリーニングの目的は、前がん病変を同定し、がんへの進行を防ぐ治療を可能にすることである。スクリーニングの選択肢には、1. 細胞診に基づく検査（Pap スメア）、2. 高リスク HPV 検査、および 3. 細胞診と高リスク HPV 検査の同時実施がある。
複数の団体による子宮頸がん検診の推奨を表 3 にまとめた。特に、米国がん学会は現在、25 歳からの一次検診に HPV 検査を推奨している。表 4 は、米国食品医薬品局（the US Food and Drug Administration: FDA）が女性への使用を承認している HPV 検査をまとめたもので、いずれも感度と特異度はほぼ同じである。男性や口腔咽頭への使用について FDA が承認している HPV 検査はない。
表3: 推奨されている子宮頚がんのスクリーニング
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152/jcr:content/root/aafp-article-primary-content-container/aafp_article_main_par/aafp_tables_content4.enlarge.html
表 4: HPV DNA 検査のまとめ
https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2021/0800/p152/jcr:content/root/aafp-article-primary-content-container/aafp_article_main_par/aafp_tables_content5.enlarge.html
米国予防サービス作業部会 (the US Preventive Services Task Force: USPSTF) は、無症候性の人に対する口腔がん検診については推奨する根拠も推奨しない根拠も不十分であるとしている。これについては米国家庭医学会によって支持されている。米国歯科医師会は、歯科医師がすべての患者において口腔がんおよび中咽頭がんの視診および触診を定期的に実施することを推奨している。
肛門 Pap 検査は、HIV 感染者、男性と性交渉を持つ男性、および受容性肛門性交を持つ個人など、肛門がんのリスクが高い人々において検討されている。細胞診は肛門上皮内新生物の異形成のレベルを過小評価する可能性があるため、肛門 Pap スメアを実施して所見が陽性の場合は、肛門癌を除外するために肛門鏡検査と生検を実施すべきである。
7. 予防
男性用・女性用コンドームやデンタルダムの使用は、HPV の拡散を減少させる可能性があり、性行為の有無にかかわらず考慮すべきである。
H の新常識！海外で鬼バズり中のデンタルダムとは
https://note.com/jyunkatsu/n/n6fa0b86689e8
しかし、予防にはワクチン接種が第一に推奨される方法である。HPV ワクチン接種は予防的なものであり、現在の疾患を治療したり、進行を予防したりするものではない。ワクチン接種は、女性のワクチン型 HPV の有病率、性器疣贅、子宮頸部前癌病変を減少させることが実証されている。
HPV ワクチン接種は、性行為の開始前に行うのが最も効果的である。FDAは、9～45 歳の小児および成人への接種を承認しており、予防接種実施諮問委員会は、患者の性別にかかわらず、11～12 歳での接種を推奨している。コクラン・レビューによると、HPV 曝露の有無にかかわらず、15～26 歳の女性にワクチン接種を行うと、CIN 2 および 3 のリスクが低下し、治療必要数 (number needed to treat: NNT) は 39 であった。ほとんどの成人は HPV に曝露しているため、高齢者へのワクチン接種は日常的には推奨されないが、27～45 歳でワクチン接種歴のない患者には、意思決定の共有が接種の指針となる。
HPV ワクチン接種は安全であり、禁忌はワクチンに対する既知のアレルギーと現在の妊娠のみである。
FDA が承認している HPV ワクチンには、4 価（ガーダシル）、2 価（サーバリックス）、非 5 価（ガーダシル 9）の 3 種類がある。しかし、米国では 2017 年以降、非 1 価ワクチンのみが使用可能となっている。
組換え型4価ワクチンは、HPV6型、11型、16型、18型を防御し、子宮頸部、膣、外陰部の上皮内病変とin situ腺がん、陰茎の上皮内病変、肛門のいぼと上皮内病変の発生率を減少させる。62,65,66 組換え型2価ワクチンは、HPV16型と18型を防御し、子宮頸部の上皮内病変の発生率を減少させる。これら2種類のワクチンは米国以外でも入手可能であり、北欧4カ国のデータでは、4価ワクチンは12年間HPV-16およびHPV-18に対して100％有効であり、14年時点で4種類のHPV型すべてに対して90％以上の血清陽性率であることが実証されている。
非 4 価ワクチンは、4 価ワクチンと同じ HPV 型に加え、さらに 5 つの HPV 型を予防する。非 1 価ワクチンは、子宮頸部、腟、外陰部の上皮内病変 (intraepithelial lesion)、上皮内腺がん (adenocarcinoma in situ: AIS)、がん、陰茎の上皮内病変、がん、肛門のいぼ、上皮内病変、がんの発生率を低下させる。2020 年 6 月 9 日、FDA は HPV による頭頸部がんの予防を非必須 HPV ワクチンの適応症に追加することを承認した。
