Darunavir（ダルナビル）とやらの合成( ・ω・)

久々に復活しました「なんとなく有機化学がわかった気になる」タグの記事です。

大学を出てからというもの、実験有機化学と疎遠になり、今ではパズル感覚で反応機構の問題を探し出してきては考えるようなことをやっているます。
（会社の研修がヒマだｋ…ゲフンゲフン…）

そんなわけで今回は、元有機化学をやっていたボクが、大雑把かつてけとーに反応機構の簡単な解説をしようという無謀なことをやってみます！
当然、間違いばかりでしょう。現役本職の人には「全然ちげーよカスｗｗｗ」とか笑われるでしょう！
でも気にしない！

だって今は有機をガチでやってないもん！＼(＞ω＜)／（逃セリフ

ともあれ、趣旨としては有機化学初心者の人とかに「むつかしそうな学問かもしれないけど、実はパズルぽいんだぜ」とか「こういういろんな反応や考え方があるんだなぁ」というのを知った“気に”なってもらうというものなので（ぉ

……そんな無謀かつ自己満足のための、晴れあるチャレンジ一発目は

「Darunavir（ダルナビル）」

です。
これはなんやねんと言えば、Tibotecというベルギーの製薬会社で「Prezista®」という名前で製造販売されている抗HIV薬（プロテアーゼ阻害剤）らしい。
有名なお薬らしいから、詳しいことはぐぐって調べてみるといいお！（投

そんなDarunavirの構造はこちら。


つづいて、その合成経路。なお、この合成経路、反応条件は“Chemistry By Design”に載せているやつを個人的にちょいちょい見やすくして（見やすくなっていなくても知らん）書いてます。



詳しいあれこれが気になるなら論文探して引っ張ってみればいいよ！

それではざっくりでてきとーな解説（？）をば。

まず最初の反応は…
え、一発目から何これ…(´・ω・)
普通「カルボン酸＋ジアゾメタン」だと「メチルエステル化」というのが真っ先に浮かぶわけだけど、出来上がってるのはα-ジアゾケトンです。
実はこれ“Arndt-Eistert homologation”という人名反応の本にも載ってる反応だったりします。
オリジナルだとカルボン酸に対して塩化チオニルを作用させて酸クロに変換した後、ジアゾメタンを作用させてα-ジアゾケトンを作り、その後、酸化銀と水を作用させることでカルボニル炭素の横に、1つ分の炭素を増やす反応なわけですが。

これだと塩化チオニルの代わりに変な酸クロ使ってますね。それにNMO（N-メチルモルフォリン-N-オキシド）も。
で、生じたα-ジアゾケトンに対して塩化水素を作用させて、ジアゾ部位を塩素に置き換えています。
ここでの反応機構としては、Cl-がα位のプロトンを引き抜いて、脱窒素を促し、カルベン→ケテン形成→C=OのCにCl-アタ－ック！　で出来たのではないかと。
うーむ、文章だと分かりにくいｗ
塩酸じゃなくて塩化水素と書いたのは、露骨に塩酸（こゆいやつ）だとBocが外れたり、Cl-じゃなくて水がアタックするんじゃねって思ったから。真実は知らないです(´・ω・`)

次に図の二段目のスキーム。
ボロハイでケトン部位を還元して（LAHだとClがHになっちゃうよね！）から、そのままエポキシ形成、その後、イソブチルアミンをエポキシにぶつけてます。
ボロハイでの還元は、α位のベンジルが後方ブロックして前からヒドリドが飛んできているの…だろう。

三段目のスキーム。
p-ニトロフェニルスルホン酸クロリドを求電子剤にして、二級アミン部位にくっつけ、パラ炭還元でニトロ基をアミノ基に変換しています。
くっくっく、スズ/塩酸だけがニトロの還元ではないのだよ…！（だから何だ

四段目のスキーム。
TFA（トリフルオロ酢酸）でBocを外して、最後にそのBocを外して生じたアミンにイカツイもんをくっつけてDarunavirの合成完了であります。

最初の方の合成がキーなんですかね。
正直、Arndt-Eistert homologationは知らなかったです。

ベンキョー不足ですね(´・ω・`)