リンパ管は骨組織傷害後の回復に重要である

リンパ系は体液の恒常性、老廃物の除去、免疫応答などの調節を行うことが知られていますが、最近まで脳、目、骨などの組織にはリンパ管がないと考えられていました。最近の研究から脊椎にリンパ管が存在することが報告されていますが（Jacob et al., Nat Commun. 2019 Oct 9;10(1):4594）、リンパ管の異常増殖が著明な骨融解を示すGorham-Stout病の原因であることから、骨組織においてリンパ管は有害な作用を有すると考えられていました。本論文で著者らは光シート顕微鏡プラットフォームで高解像度で無傷の骨を免疫標識して3D可視化する方法を開発し、骨組織のリンパ管の動態を詳細に明らかにしました。その結果、ほぼ全ての骨組織にリンパ管が存在し、特に皮質骨に豊富であることが明らかになりました。骨組織に放射線を照射すると骨の血管や骨髄が破壊されますが、照射後の骨組織ではリンパ管内皮細胞（lymphatic epithelial cells, LECs）の増殖に伴ってリンパ管の劇的な拡張が見られました。このようなリンパ管拡張はリンパ管新生に重要なVEGF-C/VEGFR3シグナルの阻害剤で抑制されました。またLECsの増殖には放射線照射後に発現が増加するIL-6が重要な役割を担っていますが、同様に発現が増加するIL-18、IL-27、およびIL-7は関与していませんでした。増殖したLECsにおいてはIL-6依存性にケモカインであるCXCL12発現が亢進していましたが、CXCL12が欠損すると放射線照射後の造血能回復が阻害されることが明らかになりました。また放射線照射は骨特異的にミオシン重鎖11（Myh11）陽性細胞（pericyte）の有意な拡大を誘導しましたが、この増殖にはLECsの存在が必須であり、Myh11陽性細胞が欠損すると照射後に生じる骨形成促進が抑制されました。興味深いことに老化マウスではMyh11陽性細胞の増殖が見られず、これはLECsにおけるCXCL12発現低下に起因することも明らかになりました。以上の結果から、骨の損傷に伴って発現増加するIL-6はLECsの増殖とCXCL12発現を誘導し、これがMyh11陽性細胞の拡大を介して造血、骨形成を促進することが明らかになり、骨組織におけるリンパ管の重要性が示されました。

Biswas et al., Lymphatic vessels in bone support regeneration after injury. Cell. 2023 Jan 19;186(2):382-397.e24. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.031.

Lymphatic vessels in bone support regeneration after injury

硬度と耐久性に優れた人工エナメル質の作成

歯のエナメル質は最も高い硬度および優れた耐久性を示す物質であり、我々が一生モノが食べられるのはそのおかげです。しかしエナメル質を作る細胞は、歯が萌出するとすぐに死んでしまうため、ヒトの体内ではエナメル質を再生することができません。これまで人工的なエナメル質をの作成が試みられてきましたが、生体のエナメル質に匹敵するようなマテリアルの作成には成功しませんでした。本論文ではハイドロキシアパタイトの結晶ワイヤーを極端な温度を使って規則正しく配列させ、これを可鍛性金属ベースでコーティングすることで強度が生体のエナメル質を超える人工エナメル質の作成に成功しました。臨床応用はまだ先かもしれませんが、歯科領域以外にも地震の被害に耐えられる建材の作成などにも応用可能ではないかとしています。

Zhao H et al., Multiscale engineered artificial tooth enamel. Science . 2022 Feb 4;375(6580):551-556.

大腿骨頚部骨折に対するセメント型 vs ノンセメント型人工骨頭置換術を比較したRCT

大腿骨頚部骨折（関節包内骨折）に対するセメントタイプとノンセメントタイプの人工骨頭置換術を比較したRCT。セメントタイプはノンセメントタイプよりもEQ-5D utility score（0.371 vs 0.315, adjusted difference, 0.055; 95% confidence interval [CI], 0.009 to 0.101; P=0.02）、12カ月までの死亡率（23.9% vs 27.8%, 0.80; 95% CI, 0.62 to 1.05）、人工関節周囲骨折（0.5% vs 2.1%, odds ratio [uncemented vs. cemented], 4.37; 95% CI, 1.19 to 24.00）いずれも優れていた。その他の有害事象に差はなかった。 

Fernandez MA, et al. Cemented or Uncemented Hemiarthroplasty for Intracapsular Hip Fracture. N Engl J Med . 2022 Feb 10;386(6):521-530.

肺内細菌叢は自己免疫性脊髄炎の発症に関与する

腸内細菌叢が様々な自己免疫疾患に関与することに関しては多くの研究がなされています。一方肺内細菌叢についてはほとんど研究が進んでいません。この論文で著者らは、ラット自己免疫性脊髄炎モデル（EAEモデル）を用いて、Prevotella melaninogenicaなどの肺内細菌が肺内のeffector T cellを活性化⇒Effector T cellが中枢神経に移動し、microgliaを活性化⇒炎症性サイトカイン産生という経路で脊髄炎を増悪させること、neomycinの肺胞内投与⇒肺内におけるLPS濃度上昇⇒I型インターフェロン反応⇑⇒肺内のeffector T cell 活性化⇓⇒中枢神経におけるmicroglia活性化⇓という経路で脊髄炎を改善させることを報告しました。Neomycinの肺胞内投与は腸内細菌叢を変化させませんでした。キャッチ―な結果であり、免疫学者に新たな研究ネタを提供するということでNatureに掲載されたのだと思いますが、多発性硬化症などのヒト疾患において肺内細菌叢が変化するかどうかは今のところ不明であり、実際に臨床的な意義があるかは今後の検証が必要そうです。 

Hosang L et al., The lung microbiome regulates brain autoimmunity. Nature . 2022 Mar;603(7899):138-144.

高齢者の睡眠の質が悪い原因

高齢者においては睡眠の質が悪いことが知られていますが、加齢に伴うKCNQ2/3チャネルのダウンレギュレーションによる再分極の低下が、hypocretin/orexin (Hcrt/OX)ニューロンの過興奮を引き起こし、それが睡眠の不安定性をもたらす可能性が示されました。

Lin S-B et al., Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging. Science . 2022 Feb 25;375(6583):eabh3021.