新型コロナウイルス感染患者に対する手術の転帰

新型コロナウイルス感染症の流行は病院機能にも大きな影響を与えましたが、外科医にとっては必要な手術を延期せざるを得なかった点は大きな問題でした。延期した理由としては、術前、あるいは術後にSARS-CoV-2の感染が明らかになった場合の転帰がわからないという点がありました。このような疑問に答えるような研究がLancet誌に掲載されました。
この論文は24か国の235病院で1月1日から3月31日までに手術を受けた患者で、術前7日～術後30日にSARS-CoV-2感染症の診断を受けた手術患者の予後を調べたものです。基本的に前向きに患者を登録していますが、すべての基準適格患者を同定できる場合は後ろ向きの組み入れも許可しています。Primary outcomeは術後30日以内の死亡（30-day mortality）、secondary outcomeとしては肺合併症、肺塞栓、7-day mortality、ICU入室、再手術、入院期間などを調べています。
（結果）対象患者は1128人で、男性が53.6%、年齢は50歳未満19.0%、50－69歳31.3%、70歳以上49.5%です。SARS-CoV-2の感染が術前に診断されたのは26.1%でした。緊急手術が74.0%、予定手術が24.8%でした。良性病変54.5%、癌14.6%、外傷20.1%で、Minor surgery22.3%、Major surgery74.6%でした。
Primary outcomeである30日以内死亡率は23.8%でした。
男性 vs 女性（28.4% vs 18.2% p<0.0001）
70歳以上vs70歳未満（33.7% vs 13.9% p<0.0001）
緊急手術vs予定手術（25.6% vs 18.9% p=0.023）
死亡に関与する因子としては、男性（OR 1.75）、70歳以上（2.30）、ASA grades 3–5（vs grades 1–2）2.35 、悪性疾患1.55 、緊急手術1.67 、major surgery1.52などが有意なものでした。
51.2%の患者に1つ以上の肺合併症がありました（肺炎40.4%、予期せぬ人工呼吸器使用21.3%、ARDS 14.4%）。肺合併症の存在は有意な30-day mortalityのリスク因子でした（38.0% vs 8.7%, p<0.0001）。特にARDS患者では162例中102例（63.0%）で死亡しました。肺塞栓は22例（2.0%）のみでした。
ちなみに整形外科手術（おそらく外傷が多いと思われますが）は299例で30-day mortalityは71.2%（！）、肺合併症率は55.7%でした。
この研究自体はone armの研究ですので、過去の術後合併症や死亡率と比較してみる必要があります。
①2019年の英国NELA報告では、術前の死亡リスクが高い患者で16.9％、予期せぬICU入院患者の16.8％、70歳以上のフレイル患者で23.4％の30-day mortality（NELA Project Team）。
②低所得国と中所得国を含む 58 カ国を対象とした研究では、緊急の正中開腹手術（midline laparotomy）を受けたハイリスクサブグループの 30 日死亡率は 14.9%であった(GlobalSurg Collaborative, Br J Surg 2016;103: 971–88.) 。
③2014-15年にヨーロッパ28カ国の211病院を対象としたPOPULAR多施設前向き観察研究では、肺合併症率は8％（Kirmeier et al., Lancet Respir Med. 2019; 7: 129-140）。
④ARDSは様々な合併症の中で最も死亡率が高いものでした（今回の死亡率63.0％）が、パンデミック前のAfrican Surgical Outcomes Studyの報告（0.05％）よりもはるかに高い頻度（20％）で発生していました。米国の7つのセンターで心臓以外の手術を受けた高リスクのASAグレード3の患者を対象とした別の研究では、0.2％がARDSを発症し、術後の肺合併症に関連した全体の死亡率は2.3％であったとされています（Fernandez-Bustamante A et al., JAMA Surg. 2017; 152: 157-166）。
以上の先行データと比較しても、今回の死亡率・合併症率がいかに高かったかがわかります。このように見てみると、やはり不急（不要の手術はないと思いますので）の手術は延期という判断は適切であったと思われます。
検査や放射線読影などは標準化しておらず、すべてのCOVID-19の患者を拾い切れていない可能性あり。ヨーロッパと北米が中心といったlimitationはありますが、本研究は SARS-CoV-2 感染症患者の手術後の死亡率を評価した最初の国際的研究であり、すべての外科専門分野にまたがる最初の研究である点で高く評価されるべきでしょう。 

COVIDSurg Collaborative. Mortality and pulmonary complications in patients undergoing surgery with perioperative SARS-CoV-2 infection: an international cohort study. Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31182-X

新型コロナウイルスは鼻腔から感染する

新型コロナウイルス感染症の大きな謎の一つは多くの患者では無症状、あるいは軽い症状で治癒するにもかかわらず、一部患者では重症な肺炎を発症し、場合によっては致死的になることです。感染重症化のメカニズムおよびその対処法が明らかになれば、ウイルスの怖さも少し緩和されると思います。
Wölfelらは9名のCOVID-19入院患者から得られたウイルスゲノムを詳細に解析することによって、ウイルスが感染初期に咽頭で活発に複製することを明らかにしています（https://www.nature.com/articles/s41586-020-2196-x#citeas）。1例の肺炎症例では肺とは全く独立して咽頭で複製していました（2つに異なった変異が見られた）。またウイルスのsubgenomic mRNAsを調べることで、活性のあるウイルスを検出していますが、咽頭や喀痰とは異なり、便中にはウイルスRNAが検出されるものの、ほとんど活性がないことも示しています。この結果から彼らはウイルスは主として上気道で増殖すると結論しています。
下に示したHouらの論文では、SARS-CoV-2ウイルスにGFPやGFP-fused nanoluciferase (nLuc) geneを組み込んでウイルスの複製の検出を容易に可視化、定量化できるようにしたrecombinant virusを作成しました。このウイルスを用いて様々な細胞における感染性や複製能を示しています。結果としては上気道、特に鼻腔上皮細胞にSARS-CoV-2は感染・複製しやすいことが示されました。感染性はACE2の発現パターンと概ね一致していましたが、主たる分泌細胞であるMUC5B club細胞はACE2, TMPRSS2を発現しているにも関わらず感染が見られなかったため、ACE2の発現のみでは説明できない部分もありそうです。彼らはウイルスを感染させたVero細胞を用いて、患者血清のウイルス中和能を定量することにも成功しており、COVID-19患者血清にも中和活性にばらつきがあること、SARSウイルス患者の血清の一部は弱いながら中和活性を有していることも明らかにしました。これは抗体や低分子のスクリーニング系としても有用そうです。
以上の結果から著者らは、ウイルス感染は主として鼻腔への感染→口腔内→気道→肺という経路をたどり、直接エアロゾルから肺に感染する可能性は低いのではないかと結論しています。
ということでシンクロナイズドスイミングで使用するノーズクリップが感染予防グッズとして流行することは間違いありません（？）。 

Hou YJ et al., CELL https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042 

Remdesivirに関する論文まとめ

ようやく東京でも緊急事態宣言が解除され、これから少しずつ町も落ち着きを取り戻していくのかな、という感じですが、今後のことを考えれば、有効な治療薬やワクチンの開発、より感度・特異度の高い抗原・抗体検査の開発、感染者や濃厚接触者の早期検出ツールの開発など、喉元をすぎないうちに取り組まないといけないことはたくさん有ります。今のところ正式にCOVID-19治療薬として認められているのは欧米でも日本でもremdesivirのみで、認可の決め手になった臨床試験の結果が先日NEJMに掲載されました。その直前に中国から「Remdesivirの有効性示せず！」という衝撃的な論文が出たタイミングでしたので、臨床試験で有効性が示せたと言うプレスリリースに対しても少し懐疑的になってしまった面はあります。ということで今回の論文（preliminary report）も鵜の目鷹の目で読んでみましたが、結論としてはremdesivirの有効性を示すには十分な内容かと思います。自分の備忘録のためにこれまでの2つの臨床試験に対する私のFBコメントも後につけてあるので、超超長文になっており申し訳ありません。
--------------
2020年5月26日
Beigel JH et al., "Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report." N Engl J Med. 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.


この臨床試験はAdaptive Covid-19 Treatment Trial (ACTT-1)と名付けられましたが、北米が中心で、ヨーロッパや日本も含むアジアからも症例が登録されています。
症例登録は2020年2月21日から4月19日まで行われ、remdesivir投与は初日200 mgのローディング、その後10日目、あるいは退院or死亡するまで100 mg/dayを点滴で投与されています。Primary outcomeは28日間の観察期間における回復までの期間です。回復というのは8つのcategory-ordinal scaleのうちcategory 1, 2, 3に達した段階と定義されています。Category1は退院して活動に制限なし、2は退院しているが活動に制限あり自宅酸素必要、3は入院しているが酸素は不要、というものです。ちなみにcategory 8が死亡です。もともとのprimary outcomeは15日目におけるordinal scaleの差異でしたが、経過が当初予想していたよりも長期化するという臨床報告が蓄積されてきたため、データを見ていない統計学者からの提案で途中から変更しています。その他のoutcomeとしては14日、28日における死亡、有害事象などです。
1063人をランダム化し、541人がremdesivir群（R群）、522人がプラセボ群（P群）に組み入れられました。R群のうち49人、P群の53人が有害事象や同意撤回などのために脱落しています。4月28日の段階ではR群391人、P群340人が試験完遂、回復、あるいは死亡しています。回復しなかったため29日目のfollow up visitができなかったのが、R群の132人、P群の162人です。今回のpreliminary reportではベースライン以降のデータが取れた1059人（R群538人、P群521人）を解析しました。
平均年齢は58.9歳で男性が64.3%です。79.8%が北米、15.3%がヨーロッパ、4.9%がアジアの症例で、53.2%がwhite, 20.6%がblack, 12.6%がAsian、で13.6%がその他あるいは報告なしでした。23.4%がHispanic or Latinoでした。多くの患者は併存症を有しており、高血圧（49.6%）、肥満（37.0%）、2型糖尿病（29.7%）などが主でした。発症からランダム化までの日数の中間値は9日（IQR 6―12日）です。943人(88.7%)はsevere diseaseで、補助換気が必要なcategory 7の患者も272人（25.6%）いました。
Primary outcomeとしてはR群の方が回復までの期間が短く、中間値11日（プラセボは15日）、 回復率比（rate ratio for recovery, RRR）は1.32（95% CI 1.12 to 1.55; p<0.002）でした。Baselineのcategoryとしては最も患者が多かったcategory 5（入院して酸素が必要）のRRR 1.47（95% CI, 1.17 to 1.84）と有意差がありました。Category 4, 6では患者数の関係でR群の方が短い傾向（RRR 1.38, 1.20）にありましたが、有意差なし。Category 7（272人）ではRRR 0.95 (95% CI, 0.64 to 1.42)でした。Baseline ordinal scoreを層別変数として調整してもRRR 1.31（95% CI, 1.12 to 1.54; 1017 patients）とR群が有意に優れていました。
死亡率はR群で低い傾向　(hazard ratio, 0.70; 95% CI, 0.47 to 1.04; 1059 patients)、Kaplan-Meierで計算した14日目の死亡率は7.1% vs 11.9%でした。Baseline ordinal scoreを調整するとHRは0.74(95% CI, 0.50 to 1.10)でした。
重篤な副作用remdesivir群114人（21.1%）、プラセボ群141人（27.0%）
重篤な呼吸器障害はremdesivir群の28人（5.2%）、プラセボ群の42人（8.0%）、Grade 3, 4の有害事象はremdesivirの156人（28.8%）、プラセボの172人（33.0%）に認められました。数が多い有害事象としては貧血、急性腎不全、sGFR or Cr↓、発熱、高血糖、肝酵素↑などでしたが、プラセボと大きな差はありませんでした。
ということで、primary outcomeが途中で変更になった、途中の段階でpreliminary resultsとして公表したというように異例な点もありますが、各地でlock downなどの行動制限があったり、research staffも他の仕事のため十分に確保できなかった、PPEも十分な補給がなかったなど様々な制限にもかかわらずしっかりとポジティブなデータを出して承認にこぎつけたというところは、企業の底力を感じるとともに、本当に素晴らしいなと思いました。
--------------
2020年4月30日のFBより
Wang et al., ”Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial” Lancet. 2020 May 16;395(10236):1569-1578. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.


Compassionate useで有効だったというNew England Journal of Medicineの論文などもあり、remdesivirにはCOVID-19治療薬としての期待が高まっています。日本でも「5月にも承認か٩(๑＞◡＜๑)۶ 」などの報道がなされています。
さてこのたびLancet誌に武漢の10施設で行われたCOVID-19に対するremdesivirの医師主導二重盲検RCTの結果が報告されましたが、結果は残念なものでした。
組み入れ基準はPCRでSARS-CoV-2感染が確定している18歳以上の男女で、画像上肺炎があり、room airでSaO2が94%以下、あるいはPaO2/FIO2 ratioが300 mm Hg以下で発症から14日以内の患者です。治療群：プラセボ群＝2：1の比で割り付けられ、ランダム化が行われています。治療群ではremdesivir初日200 mg、2―10日目は100 mgをIVしました。Primary outcomeはランダム化後28日以内の臨床症状改善です。Secondary outcomeは7，14，28日後の改善度（著者らが作成したsix-point scale: 死亡が6点、症状寛解が1点など）、28日目の死亡率、補助換気が必要な割合、酸素投与期間、入院期間、院内感染患者の割合、そしてRT-PCRによるウイルス検出患者の割合です。
(結果）237人の患者が組み入れられました（remdesivir群158人、プラセボ群79人）。武漢のアウトブレークがコントロールされた、などの理由から試験は途中で打ち切られ、あらかじめ目標としていた患者数に達しなかったため、statistical powerは80%から58%に減じています。2群の背景にはやや不均衡がありそうですが、まあまあそろっています。受けた他の治療などにも差がありませんでした。
①Primary outcome：最終観察日である4月10日の段階で、両群の臨床的改善に有意な差はありませんでした（中央値　remdesivir群23.0日 [15.0－28.0] vs プラセボ群21.0日 [IQR 13.0－28.0] , HR 1.23 [95% CI 0.87－1.75]）。
②臨床的改善までの日数にも両群で差なし（remdesivir群23.0日 vs プラセボ群21.0日, HR1.27）
③発症後10日以内にremdesivirを開始した患者では症状改善までの日数が18.0日（プラセボ群 23.0日）とやや短い（有意差なし）
④28日目までの死亡率にも差なし（remdesivir群22人[14%] vs プラセボ群 10人[13%]）。10日以内にremdesivirを使用した患者ではプラセボよりやや死亡率は少ない（11% vs 15%）が、逆に使用が遅かった患者ではremdesivir群のほうが死亡率は高い（14% vs 10%）（いずれも有意差なし）という結果でした。
⑤補助換気が必要になった期間にも差なし（ややremdesivir群で短いが有意差なし）、その他の臨床評価項目にも差なし。
⑥RT-PCRから計算したviral loadの変化にも両群で差なし。28日後にウイルス陰転化した割合にも差なし。
⑦有害事象に両群で差なしでしたが、remdesivir群では有害事象のために治療中止した患者が多かったとしています（12% vs 5%）。
途中で中止になったため十分な症例が集まらなかった、少しremdesivir群で高血圧や心血管障害の患者が多かった、呼吸数が24/minを超える患者の割合が多かったなどの問題はあるとしても、とても「remdesivirｲｲﾈ！」というようなデータではありません。基本的にremdesivirは抗ウイルス薬ですから、重症化した際のサイトカインストームなどに効くわけではなく、初期段階での投与が想定されますので、この論文の結果はかなりdiscouragingなものです。
と思っていたら、アメリカからなんと「remdesivirに明確な効果（https://www.afpbb.com/articles/-/3280993）ﾔｯﾀﾈ！」などというプレスリリースが（このタイミングで）出されました。どう考えても上記のLancet論文が出ることにあせったGilead Sciences社（の大株主であるアメリカ）が、まだ解析が不十分な段階でプレスリリースをしたとしか思えません。日本のネットも「remdesivirｲｲﾈ！」という報道ばかりです。。案の定株価が上がったりしています。
私も期待していたので効果がないというLancet論文の結果は残念ではありますが、命にかかわることですので、あくまできちんとしたデータの客観的な評価をしなければいけないと考えています。アメリカの治験データが正式に公表された段階でまた紹介したいと思いますが、今回の報道には何か納得できないものを感じてしまいます。ｺﾚﾃﾞｲｲﾉｶ?
--------------
2020年4月11日のFBより
Grein et al., ”Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19." N Engl J Med. 2020 Apr 10:NEJMoa2007016. doi: 10.1056/NEJMoa2007016.


新型コロナウイルス感染症では肺炎の重症化が生命予後を左右し、人工呼吸器やECMOが必要になった患者では生命予後が悪いということも報告されています。このNEJM論文はCOVID-19の重症肺炎患者に対する抗ウイルス薬（エボラウイルス治療薬）であるremdesivirの有効性を検討したものです。対象となった61例のうち30例（57%）は人工呼吸器を、4例（8%）はECMOを使用していました。28日間のフォローアップで改善が見られたのは84%（95% confidence interval [CI] 70 to 99）で、人工呼吸器装着（hazard ratio [HR] 0.33, 95% CI 0.16 to 0.68）、70歳以上（50歳未満と比較したHR 0.29; 95% CI 0.11 to 0.74）患者では改善が見られにくかったとのことです。また性別、居住地、併存症、remdesivir治療までの罹病期間については有意な差がありませんでした。死亡例は7例（13%）でうち6例が補助換気を受けていました。死亡リスクが高かったのは70歳以上（70歳未満と比較したHR 11.34; 95% CI, 1.36 to 94.17）、ベースラインのクレアチニン高値（HR/mg/dL 1.91; 95% CI, 1.22 to 2.99）でした。有害事象は32例（60%）、重篤な有害事象は12例（23%）に見られ、多臓器障害、敗血症ショック、急性腎障害、低血圧などの重篤な有害事象は補助喚起を受けている患者に多かった。途中で投与を中止した4例（8%）の理由としては腎不全の悪化1例、多臓器障害1例、肝酵素上昇2例で、斑点状丘疹が見られた例もありました。もちろんone armの試験ですし、今後の症例蓄積が必要ですが、この結果はわが国の「ECMOの生存離脱率67%、人工呼吸器の生存離脱率44%（https://gemmed.ghc-j.com/?p=33302）」というデータと比較しても良好なように見えます。

以上

New York Cityからの報告

COVID-19が猖獗を極めたNew Yorkからの詳細な臨床報告。Columbia University Irving Medical Centerと提携する2つの病院。700床の救急病院Milstein Hospitalと230床の市中病院Allen Hospitalに入院した重症呼吸不全患者の経過と院内死亡のリスク因子を検討しています。元々Milstein Hospitalには117床、Allen Hospitalには12床のICU病床があったのですが、研究期間中に258床、24床に増床されました。
3月2日から4月1日までに入院した1150名のCOVID-19確定患者のうち重症な呼吸不全を示したのが257人（22%）でした。Hispanic or Latinoが159人 (62%)、Black or African Americanが49人 (19%)、Whiteが32人(12%)、Asianが8人 (3%)、その他が5人 (2%)ということでHispanic or Latinoが多いのが特徴です。13人 (5%)はhealth care workerでした。
このうち101人 (39%)が死亡。203人 (79%)に補助換気が必要で、そのうち84人 (41%)が死亡しました。人種の内訳としてはBlack or African American 20/49 (41%) 、Hispanic or Latino 61/159 (38%) 、White 15/32 (47%)などで人種による死亡率に大きな差はありませんでした。94人 (37%)は入院継続中ですので、死亡率はもう少し上昇するかもしれません。
治療としては229人 (89%)はempiricalに抗菌薬投与、185人 (72%)はヒドロキシクロロキン、23人 (9%)はcompassionate useでremdesivir使用、68人 (26%)はコルチコステロイド使用、44人 (17%)は重症な炎症状態にある場合、2次感染が否定されればIL-6受容体抗体投与などです。
Multivariable Cox modelで独立した死亡リスクとして挙がってきたのは高齢(adjusted HR [aHR] 1·31 [95% CI 1·09–1·57] per 10-year increase)、慢性心疾患 (aHR 1·76 [1·08–2·86])、慢性肺疾患 (aHR 2·94 1·48–5·84])、IL-6高値(aHR 1·11 [1·02–1·20] per decile increase)、D-dimer高値(aHR 1·10 [1·01–1·19] per decile increase) でした。
他のコホート調査と比較して、重症な患者の詳細なデータを前向きに取っていったという点で貴重な臨床報告です。特に死亡のリスク因子としてIL-6, D-dimerなどを明らかにした点は重要かと思います。
それにしてもICU病床がこれだけあり、補助換気や伏臥位でのventilationなど、かなり徹底した管理をしていたにもかかわらずこの死亡率はやはり驚きです。日本で同様のことが起こっていたらどうだったかと思わずにはおれません。 

不顕性感染患者を推定したいっ！

いい加減自粛にもコロナ論文を読むのにも飽きてきたので、今後どうしたらお気楽な生活が送れるかを色々と模索しているのですが、集団免疫は当分期待できそうにないし、ワクチンは当分先だし、と考えると、①どうすれば発症者を早期に捕捉・隔離できるか？②どうすれば不顕性感染者を同定できるか？という点に尽きるような気がしてきました。
①は要はクラスター対策ですので、発症した段階からさかのぼって濃厚接触者の同定ができるかです。西浦先生たちにずっと頑張ってコロナ探偵をしてもらう訳にもいかないので、アプリ開発なりGPSを使うなりが良いのでは、と素人的には思うのですが、個人情報的な問題を指摘されるとシュンとしちゃいます。
②については全員にPCRやる訳にもいかないので、不顕性感染者が増えたと思われた段階で「stay home再開！」ということになってしまいそうです。そうすると今回の緊急事態宣言のタイミングは早かったのか、遅かったのかという疑問がわいてきました。そこで日本整形外科学会のスライドの録音をするのに飽きたタイミングで小林先生の真似をして東京都のデータを使って添付のようなグラフを作ってみました。
A)は東京都が発表している新規患者を示したものです。
B)はその日から2週間後まで（4月1日なら4月2日～4月15日まで）に発生した新規患者の合計です。このグラフのココロは、新型コロナウイルスに感染してから発症までが2週間と想定して、「まだ診断されていない患者が市中にこのくらいいるだろう」という推定不顕性感染患者数のグラフになります。C)はAとBを重ねたものです。
そうすると、新規患者のピークは4月17日にあるのですが、想定感染患者のピークは少し前にずれて4月7日になります。4月7日とはどういう日だったかというと、何と東京都に緊急事態宣言が出された日ではないですか！！つまり市中に不顕性感染者が最も多くなったであろう絶妙のタイミングで緊急事態宣言を出したということですね。d(>_< )ｽﾝﾊﾞﾗｽｲ!!
でもよく考えると本当はもう少し早めに宣言が出ていればもっと早く終息したのでしょうね。例えば花見がどうのこうの言っていた3月21日の連休のあたりから開始していれば、推定不顕性患者数はピークの1/3くらいだったので4月半ばくらいには終息していたかも、と思われます。でも3月21日の新規患者自体は7人なので、このタイミングでは中々皆さん言うことを聞いてくれなかったでしょうね。せめて16→18→41人と上昇気流にあった3月25日くらいに徹底した自粛を呼びかけていれば、というのが今後に生かすべき反省点でしょうか。
教訓：後医は名医