新型コロナウイルス感染症も第5波になって様相が変わってきたようです。東京都では感染拡大に歯止めがかからず、重症患者であっても入院調整に困難をきたすケースが増加しています。感染患者が増えれば、当然比例して重症患者の数も増えるのですが、重症化には発症後１－２週を要することを考えると、今後さらに重症患者は増加することが予想されます。「重症患者用の病床（コロナ患者用のICU病床）の数を増やせばよい」という議論もありますが、これは思っているほど簡単ではありません。一人の重症コロナ患者の治療には多くの人手がかかるため、重症コロナ患者の病床を増やすためには、その3倍の通常病床を削る必要がある（通常の医療をかなり制限する必要がある）、ウイルスの感染力が高いため、多くの場合個室管理が必要（個室の数によって入院患者は制約される）、特にネイザルハイフローと呼ばれる酸素療法を行うためには陰圧個室が必要で、そのような病室はさらに限られる、などの理由から、やみくもに病床増加を進める訳にはいきません。したがって、限りある重症病床をいかに効率的に使うかが重要になります。東京都では重症患者用病床を有する病院に、毎日空床数を報告させていますが、院内患者の重症化や、直接の転院依頼への対応など、各病院の事情によって空床数は一日のうちでも大きく変動するため、機械的な患者と病床のマッチングは困難です。もし入院が必要な重症患者についての情報を一か所に集約するとともに、各病院の空床数や病院の内部事情をリアルタイムでモニターできる有能な人員（できれば医師か看護師）を配置して、都全体の重症病床をコントロールすることができれば、効率よい病床運用が可能になるのではないか、と思います。とはいえ病床数が限られていることに変わりはないので、やはりいかにして感染患者を減らすか、感染患者の重症化を防ぐかがポイントです。前者のためには、ありきたりですがワクチン接種の促進と、人と人との接触抑制が必要です。一方後者のためには、最近使用可能になった抗体カクテル製剤（ロナプリーブ）の使用も有用ではないかと思います。多くの方の知恵と協力で、現在の危機的状況を乗り切りたいものです。
細胞老化 (cellular senescence)とはDNA損傷、がん遺伝子の活性化、ストレスなどで誘導される持続的な細胞増殖の停止を表す現象として、Leonard Hayflick博士によって提唱された概念です（ちなみにHayflick博士は様々なワクチン産生に使用された正常ヒト細胞株WI-38細胞を樹立した人でもあります）。細胞老化は必ずしも生体の老化と一致するわけではありませんが、老化細胞（senescent cells, SnC）は細胞老化関連分泌形質（senescence-associated secretory phenotype, SASP)を産生することで炎症慢性疾患、年齢に関連した機能不全などに関与する可能性が示唆されており、最近では東京大学医科学研究所の中西真教授らがGLS1阻害薬が選択的に老化細胞を除去することで加齢現象や生活習慣病を改善させることを報告して注目されました (Johmura et al., Science. 2021 Jan 15; 371(6526): 265-270)。さてSARS-CoV-2感染によって一部の患者にサイトカインストームと呼ばれる激烈な炎症が生じることが知られていますが、このような重症化のリスクとして「高齢」が知られています。著者らは高齢者が重症化するメカニズムとして細胞老化に注目しました。
まず著者らはSnCにおいては非SnCと比較して、病原体関連分子パターン (pathogen-associated molecular pattern, PAMP)によって惹起される炎症反応が増強されていることを明らかにしました。次にSARS-CoV-2の受容体ACE2に結合することでウイルス感染に重要な役割を果たすSpike 1糖タンパク (S1)によるSASP因子産生がSnCにおいては増強されることを示しました。つまりS1がPAMPとして作用することでSnCでは過剰炎症が生じる可能性があるということです。またSnCは非SnC細胞におけるACE2やTMPRSS2 (やはり感染に重要なプロテアーゼ)の発現を上昇させることでウイルス感染を促進すること、S1で処理したSnCから産生されるSASP因子として、特にIL-1αが重要な役割を果たしていることが示唆されました。
最後にウイルス感染における老化の影響、SnC除去の効果を検討しています。SARS-CoV-1 & 2と同じファミリーに属するβ-コロナウイルスであるマウス肝炎ウイルス (MHV)感染によって高齢マウスでは高い死亡率を示します。SnCのアポトーシスを誘導する (senolysis)ことが知られているフラボノイドFisetinで前治療することによって高齢マウスの死亡率は低下し、抗ウイルス抗体産生も改善しました。遺伝子改変してAP20187によってSnCを除去可能としたINK-ATTACマウスを用いて、高齢のINK-ATTACマウスからSnCを除去した場合にも、同様の効果が見られました。またsenolyticsカクテルとして知られているDasatinib+Quercetin (D+Q)の効果を検討し、ウイルス感染後にD+Qを投与することによってMHV感染による死亡を50%抑制できることを明らかにしました。
少しできすぎた話のような気もしますが、老化がウイルス感染にどのような影響を与えるかを考える上で大変示唆に富む研究結果かと思います。
Camell et al., Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice. Science 08 Jun 2021: eabe4832. DOI: 10.1126/science.abe4832
新型コロナウイルス感染症に対して、ワクチンの有効性は間違いなさそうですが、1年以上が過ぎようとしているのに治療薬としてはステロイド、レムデシビル、トシリズマブくらいしか有効性が示されておらず、特に初期のウイルス血症後に生じる致死的な全身炎症に対しては中々有効な治療法が出てきません。血中IL-6濃度高値が予後不良因子であることから、抗IL-6受容体抗体であるアクテムラには重症化予防効果が期待されていますが、これまでの臨床試験の結果は劇的な効果とは言いがたいものです。この理由としては、IL-6 pathway以外のシグナル系も重症化に関与していることが考えられます。
この論文ではウイルス感染によって生じる 「感染誘発遺伝子プログラムinfection-induced gene program」に注目し、クロマチン構造の変化の解析から、感染誘発遺伝子発現のトランス活性化に重要な分子としてDNA一本鎖の一過的な切断と再結合を触媒するDNAトポイソメラーゼtopoisomerase 1 (TOP1)を同定しました。TOP1を抑制することでSARS-CoV-2感染に伴うIL-6, CXCL2, CXCL3, CXCL8, EGR1, TNFAIP3などの炎症性サイトカインやケモカインの誘導が抑制されました。またTOP1の阻害薬であるtopotecan (TPT)がin vitroのみならず、in vivoにおいてもウイルス感染によって生じる組織炎症を抑制し、死亡率を改善させることを明らかにしました。Topotecanや他のTOP阻害薬であるイリノテカンはFDAで承認された薬剤であることから、重症なCOVID-19患者への応用が期待されます。
Jessica Sook Yuin Ho et al., TOP1 inhibition therapy protects against SARS-CoV-2-induced lethal inflammation. CELL DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.051
Jon Cohen氏によるこのScienceの論説については、有名な宮坂昌之先生をはじめ多くの方が取り上げておられるので、今更感満載なのですが、実に多くの情報が網羅されており、論点整理に大変有用です。Google翻訳でもよいので是非一読されることをお薦めします。
Cohen氏はまず現在世界中で急速に進んでいるSARS-CoV-2ワクチン接種の状況を説明した上で、下記の３つの論点を提示しています。いずれも重要な論点です。
①ワクチンによって免疫が成立したら周囲に感染を広げないのか?
②いつになれば正常な日常生活を再開できるか?
③新たな変異型SARS-CoV-2はワクチンへの期待にどのような影響も有するか?
①ワクチンによって免疫が成立したら周囲に感染を広げないのか?
これについてはUC San Diego Healthにおける約1万人の医療従事者へのワクチン接種（96%が同意）によって毎週行っているウイルス検査陽性例が減少しているという小規模な事例を紹介した後、ワクチン接種が世界で最も進んでいるイスラエル（2月4日までに全国民の39%が少なくとも1回の接種を受けた）のデータに話を勧めます。イスラエルでの60歳以上約13万人の調査において、SARS-CoV-2感染の診断がワクチン接種開始から10日後に減少に転じ、28日後には1/3程度になり、毎日の入院患者が7人→1人に減少したことを述べています。また早期にワクチン投与を受けた介護施設と、未接種施設を比較して、前者では陽性者が48%減少（後者では 21%減少)したという結果も示しています。
次にイギリスのefficacy trialにおいて、ワクチン接種によって無症候性感染が49.3%減少したという結果を示しています。ウイルスが検出される例でも、そのウイルス量はワクチン接種者では有意に少ないそうです。イギリスではこれ以外にもワクチンが標的としているSpikeタンパクではなく、Nタンパクに対する抗体（実際に感染した人とワクチンで抗体ができているひととを区別できる）の調査も行われており、今後の結果が待たれます。またアメリカでは大学生に対してすぐにワクチンを接種した群と1週間遅らせた群でのウイルス検出を比較するという臨床試験も計画されているそうです。
ということで、①に対する回答は「おそらく広げにくくなる」ということかと思います。
②いつになれば正常な日常生活を再開できるか?
これについては何をもって「正常な」日常生活と定義するかによっても異なります。「集団免疫herd immunity」に必要な有免疫者割合にしても、色々と異なる数字がモデルによって提唱されており、一定しません。インドからは約半数で抗体が認められたと報告されていますが、これで集団免疫が達成されたとは誰も考えていません（感染者数は減少していますが）。有名なNIAIDのAnthony Fauci博士でさえも、集団免疫に必要な抗体保有率を60-70%から90%に修正したりして批判されており、彼自身「正直なところ正確なところは誰にもわからない」と話しています（正直すぎるやろ）。”Withoutコロナ”をいまだに主張している人々もいますが、現実的には難しいでしょう。感染がゼロにならなくても重症者が少なくなれば良いという議論は現実的で、Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) のアドバイザーであるNicole Lurieは「将来的にはインフルエンザのようになっていくのではないか」と話していますが、その一方で「アメリカで毎年6万人の死亡者が出ているインフルエンザと同じ状況が新型コロナウイルスについても許容可能とは思わない」とも強調しています。ということでこの問いに対する回答は「誰にもわからない」ということになってしまうでしょうか。(;´д｀)
③新たな変異型SARS-CoV-2はワクチンへの期待にどのような影響も有するか?
これについてはイギリスや南アフリカから報告された変異型ウイルスはワクチンによる免疫をかいくぐるのではないかと懸念されています。AstraZeneca-Oxfordワクチンは南アフリカ型ウイルスに対しては22%の有効性しか認めないという小規模研究の結果から南アフリカではこのワクチン接種を停止したというトホホなニュースもありました。その一方でJohnson & Johnsonのワクチンは南アフリカの軽症例に対しては有効性が示せなかったが、重症例はほぼ抑えられ、入院例や死亡例はゼロであったという報告も紹介されています。またPfizer, BioNTechワクチンについてはCD8+T細胞の急上昇が認められ、特異的な抗体が産生されなくても、このような細胞が感染細胞を殺すことで感染から防御される可能性も示されています。
とはいえ変異型ウイルスの登場は感染予防を難しいものにしており、ワクチンの早期接種に加えて一般的な感染予防行動（マスクやソーシャルディスタンシングなど）の重要性が様々な数理モデルから示されています。予防行動なくしては、ワクチンの有効性も限定的だろうということです。
変異型ウイルスを標的にしたワクチン開発も急速に進んでいます。mRNAワクチンの場合には変異型に対しても比較的容易に対応できるようです。またワクチン承認にこれまでのような大規模な臨床試験は課せられないだろうとFDA vaccine divisionのトップであるPeter Marks氏もコメントしています。
--------------
それにしても実にクリアに論点を整理し、現在わかっていること、わかっていないことを丁寧に解説した論説で、筆者であるJon Cohen氏の正確で深いサイエンスへの理解と洞察力、ライターとしての力量が伺われます。
新型コロナウイルス感染症に対して、モノクローナル抗体製剤の有効性が示されています。ほとんどはSpikeタンパクを標的とする抗体で、2種類の抗体を混合したREGN-COV2などが海外では使用されています。さて抗体は抗原認識に重要な可変領域（Fab）と定常領域であるFcの合わさった構造を取りますが、Fc部分は抗体依存性免疫増強（Antibody-Dependent Enhancement：ADE）に関与する可能性があるので、ADEを避けるために可変領域だけを切り出して使用するという考え方もあるかと思います。しかしこの論文で著者らはFc領域はSARS-CoV-2ウイルスの感染予防という点では不必要だが、感染が生じた後の症状改善には重要な役割を果たすことを明らかにしています。Fc部分が存在することで炎症症状や呼吸障害の改善が見られますが、この作用には自然免疫の抑制と組織修復の改善が関与していること、抗体製剤の有効性にはCD8+T細胞、単球が重要であることも明らかにしています。今後新たな抗体製剤を開発する上で重要な情報だと思います。
Winkler et al., Human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 require intact Fc effector functions for optimal therapeutic protection. CELL DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.026