市中肺炎
N Engl J Med 2023; 389: 632-641
はじめに
本誌の特集は、一般的な臨床問題を取り上げた症例紹介から始まる。その後、様々な戦略を支持するエビデンスが提示され、正式なガイドラインが存在する場合はそのレビューが続く。記事の最後には、著者らの臨床上の推奨事項が述べられている。
1. 症例
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD）を基礎疾患とする 66 歳の男性が、2 日前からの発熱、呼吸困難、緑色の膿性痰を伴う咳嗽を訴えて救急外来を受診した。発熱の 3 日前から呼吸困難が増悪していた。COPD の急性増悪は 6 ヵ月前に 1 回経験していた。
身体所見では、軽度の呼吸困難と錯乱、時間の見当識障害が認められた。体温 38.6℃、心拍数 100 /分、血圧 140/85 mmHg、呼吸数 24 回/分、酸素飽和度 92％。肺の聴診では、右中肺野に粗大なローンカイ (coarse rhonchi) を聴取する。胸部 X 線検査で右上葉に浸潤影を認めた（図1）。
図 1: 胸部 X 線写真
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白血球数は 14,000 /μL、血小板数は 159,000/μL、血清ナトリウムは 136 mmol/L、血中尿素窒素は 19 mg/dL（6.8 mmol/L）、クレアチニンは 1.1 mg/dL（97.2 μmol/L）、プロカルシトニンは 5.4 ng/mL（正常範囲: 0.00-0.05 ng/mL）。マルチプレックスウイルスパネル (multiplex virus panel) で呼吸器合胞体ウイルス (respiratory syncytial visus: RS virus) が陽性であった。あなたはこの患者をどのように評価し、治療するだろうか？
マルチプレックス感染症病原体検出キット
2. 臨床的問題
市中肺炎 (community acquired pneumonia) とは、(病院での感染と区別して) 市中感染した患者における肺実質の急性感染症である。
米国では、市中肺炎は入院および死亡の主な原因の一つであり、毎年約 600 万件の症例が報告されている。米国における市中肺炎による入院の年間発生率は、人口 10 万人当たり成人約 650 人であり、毎年 150 万人がこの疾患で入院していることになる。
市中肺炎のリスクを高める要因としては、高齢、慢性肺疾患、慢性心疾患、心血管疾患、糖尿病、栄養不良、ウイルス性気道感染症、免疫不全状態、喫煙や過度の飲酒などの生活習慣が挙げられる。
臨床のポイント
·市中肺炎は、症状と身体所見が一致し、画像検査で新たな浸潤が確認された場合に診断される。
·軽症の市中肺炎の外来患者のほとんどは、細菌についての診断的検査なしで経験的治療が可能である。しかし、SARS-CoV-2 やインフルエンザの検査は考慮すべきである。
·入院患者では、適切な病原体に対する治療を行うために、包括的な微生物学的検査を行うことが推奨される。
·市中肺炎に対する抗菌薬療法の選択は、重症度、合併症、抗菌薬耐性菌の可能性によって異なる。
肺炎の発症は、宿主の感受性、病原体の病原性、下気道に到達する微生物の量など、さまざまな要因の組み合わせによって左右される。呼吸器病原体は肺胞に到達する前に、呼吸器系のいくつかの防御機構を克服しなければならない。これらの防御機構には、粘液による捕捉、粘膜の繊毛運動による排出、咳、嚥下などが含まれる。病原体が肺胞に到達する経路としては、微量誤嚥（睡眠中によく起こる少量の口腔咽頭分泌物の誤嚥）、吸入、大量誤嚥（大量の口腔咽頭内容物または上部消化管内容物の誤嚥）、または血行性拡散がある。
肺胞マクロファージは肺における主要な防御機構である。肺微生物叢もまた、抗菌分子を産生したり、栄養素を奪い合ったりすることで防御機構に貢献している可能性がある。
病原体が肺胞の防御機構を克服すると、増殖し、局所的な組織障害を引き起こす。傷害を受けた宿主細胞は傷害関連分子パターン (damage-associated molecular pattern: DAMP) を産生し、それがさらに肺胞マクロファージを刺激してサイトカインやケモカインを産生させ、局所炎症反応を引き起こす。サイトカインが血流に流出すると全身性の炎症反応が起こる。局所および全身の炎症反応は肺感染に対する生理的反応を構成している。この炎症反応は、宿主である患者の徴候や症状、検査値や画像の異常の原因のほとんどである（図2）。
図 2: 市中肺炎の病態生理
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一部の患者では、初期の全身性炎症反応 (systemic inflammatory response) が制御できなくなり、組織傷害や臓器障害を引き起こすことがある。
市中肺炎を引き起こす可能性がある微生物は多い。重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2）は、現在では市中肺炎患者の主なウイルス病原体である。市中肺炎の原因として珍しい、あるいは頻度の少ない病原体は、特定の病原体に対する危険因子（例えば、旅行や動物への暴露）を有する患者、あるいは免疫不全患者などの特殊な集団において、可能性の高い病原体として考慮すべきである（表1）。
表 1: 市中肺炎の病原体
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市中肺炎は従来、肺の急性疾患とみなされてきたが、現在では、急性および長期の後遺症をもたらす多臓器疾患であると理解されている（図3）。
図 3: 市中肺炎の起こり得る転帰
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市中肺炎は長期の不健康および死亡に関連しており、1年後の死亡は入院患者全体の約 30％、集中治療室（intensive care unit: ICU）に入院した患者の約 50％にみられる。
3. 治療戦略とエビデンス
3-1. 診断と評価
市中肺炎の診断は、胸部 X 線写真（胸部X線写真が陰性で症状がある患者では CT）に認められる浸潤に加え、補助的な症状、気管支疾患に一致する徴候（例えば、ラ音、ローンカイ、山羊音 [egophony]）、あるいは局所および全身の炎症反応に起因する検査値異常に基づいて行われる。
山羊音
https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&opi=89978449&url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika1913/89/12/89_12_2435/_pdf&ved=2ahUKEwiz-aerseaBAxXIUt4KHchaBTYQFnoECBoQAQ&usg=AOvVaw0rpgV8NeJw382-ot-rwoTq
炎症性バイオマーカーであるプロカルシトニンは、細菌性肺炎の診断と経過に関して臨床的判断を補う可能性がある。プロカルシトニン値は一般的に細菌性市中肺炎では上昇するが、ウイルス性市中肺炎では低い。プロカルシトニン値は、細菌感染の消失とともに速やかに低下し、抗菌薬による治療を中止する判断材料となる。しかし、プロカルシトニン値は、偽陽性を示すことがあり（例えば、出血性ショックや腎障害）、また、一部の細菌（例えば、マイコプラズマ）は、プロカルシトニン値が正常な患者でも肺炎を引き起こすことがあるため、明確な指標ではない。
胸部 X 線写真が容易に撮影できない場合は、肺のコンソリデーションを示す身体所見から臨床的に診断することができる。
市中肺炎は、臓器機能障害または臓器不全の症状があれば重症とみなされる。重症市中肺炎を定義する米国胸部学会および米国感染症学会（ATS-IDSA）の基準を図2.1に示す。
3-2. 入院の判断
入院の判断は、重症度、関連疾患、低酸素血症の有無、在宅支援の妥当性、治療遵守の可能性など、多くの事項を検討して決める。
患者の重症度は、主に臨床的に判断するが、重症度スコアを用いて補足することもできる。最も一般的に用いられている重症度スコアは、肺炎重症度指数（Pneumonia Severity Index: PSI）と CURB-65 であり、これは意識障害、尿素窒素、呼吸数、血圧、 65 歳以上の年齢を組み込んだスコアである。
CURB-65 のスコアは 0 から 5 まであり、新規の意識障害の有無、血中尿素窒素濃度 19 mg/dL 以上、呼吸数 30 回/分以上、収縮期血圧 90 mmHg 未満または拡張期血圧が 60 mmHg 未満、年齢が 65 歳以上、にそれぞれ 1 点ずつを割り当てて算出する。
CURB-65 スコアが 0 または 1 の患者には外来治療が推奨され、スコアが 2 の患者には短期入院または厳重な経過観察が考慮され、スコアが 3-5 の患者には入院が推奨される。 ICU 治療の適応は、機械的換気の使用やショックの有無などのさらなる基準に基づいている。
重症度スコアの閾値は、免疫不全患者の治療については定義されていないため、入院の閾値は臨床的判断に基づくべきである。
3-2. 微生物学的検査
市中肺炎の原因菌の同定は、ほとんどの患者に対して診療時点で迅速かつ容易に実施でき、正確で費用対効果の高い結果を得る方法がなかったため、利用は限られていた。しかし、感度、特異性、および迅速な診断時間を兼ね備えた分子診断技術が利用可能になってきている。コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の大流行は、主に分子検査によって同定される呼吸器系ウイルスの病因論的重要性を示している。
経験的抗菌薬治療がほぼ成功しているため、外来で治療を受けているほとんどの患者には、細菌性の原因に対する微生物学的検査は一般的に推奨されていない。しかし、ウイルス（SARS-CoV-2 やインフルエンザなど）の検査は、その結果が治療法の選択に影響する可能性があるため、考慮すべきである。
入院患者の市中肺炎の病因診断を確立することは、特定の病原体に対して使用する抗菌薬を適切に選択すること、優れた抗菌薬使用の管理 (antimicrobial stewardship) を推進すること、SARS-CoV-2感染やレジオネラ症 (legionnaire's disease) などの届出が必要な病原体を同定することなど、いくつかの理由から重要である。
推奨される検査としては、喀痰のグラム染色と培養、血液培養、肺炎球菌とレジオネラ・ニューモフィラ血清群 1 (Legionella pneumophila serogroup 1) の尿中イムノクロマト分析、および SARS-CoV-2 を含むマルチプレックスアッセイなどの分子検査がある。
さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus: MRSA）感染のリスクがある場合は、鼻腔スワブを採取して MRSA ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction: PCR）アッセイを行うことが有用である。
3-3. 治療
インフルエンザまたは SARS-CoV-2 感染に対する抗ウイルス療法は、臨床的要因、診断的検査の結果、またはその両方に応じて行うべきである。免疫不全の患者に対する治療については、本稿の範囲を超えており、他の文献に記載されている。
3-3-1. 外来患者
65 歳未満で健康であり、最近抗菌薬による治療を受けていないほとんどの患者には、最新の ATS-IDSA ガイドラインでは、以下の 3 種類の内服薬のいずれかを推奨している：アモキシシリン（1 g 1 日 3 回）、ドキシサイクリン（100 mg 1 日 2 回）、マクロライド（アジスロマイシンを 1 日目に 500 mg、その後 1 日 250 mg、またはクラリスロマイシン 500 mg 1 日 2 回［徐放性で 1 日 1000 mg］）。マクロライドは、マクロライドに対する肺炎球菌耐性が 25％以下の地域でのみ考慮すべきである。ただし、米国では耐性率が 30%を超えておりこの限りではない。
過去 3 ヵ月以内に抗菌薬を服用したことがある患者、重篤な併存疾患（例：慢性心疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、糖尿病、アルコール依存症）を有する患者、喫煙者には、アモキシシリン・クラブラン酸塩（875 mg 1 日 2 回経口投与 [徐放性製剤は 2 g を 1 日 2回経口投与]）とマクロライド系薬またはドキシサイクリンの併用 (マクロライド系薬の併用の方が好まれる) も推奨される。
過敏症や副作用のために β ラクタム薬を服用できない患者には、代わりに呼吸器系フルオロキノロン薬（レボフロキサシン 750 mg/日またはモキシフロキサシン 400 mg/日）、または最近承認されたレファムリンまたはオマダサイクリンのいずれかを使用する。
3-3-2. 入院患者
入院患者の治療に適切な抗菌薬の選択は、図 4 に示すように、MRSA または緑膿菌（あるいはその両方）のリスク因子の有無に基づいて行われる。
図 4: 市中肺炎の入院患者に対する経験的治療
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MRSA または緑膿菌のリスク因子を持たない入院患者では、β-ラクタム薬とマクロライドまたはドキシサイクリンの併用療法、またはフルオロキノロンの単剤療法が推奨される。
ランダム化試験のデータは不足しているが、多くの観察研究では、マクロライド併用レジメンが重症市中肺炎患者の臨床転帰を改善することが示唆されており、これはおそらくマクロライドの免疫調節作用によるものであろう。
ICU に入院した重症市中肺炎患者は、MRSA や緑膿菌を含む耐性病原体のリスクにさらされる可能性が高い。重症の市中肺炎患者に対する適切な治療法を示すエビデンスは限られているが、ICU で昇圧剤による治療を受けているショック状態の患者や、機械的換気が必要な呼吸不全の患者には、培養や PCR 検査の結果が出るまでは、抗 MRSA 療法や抗緑膿菌療法を行うことが一般的なプラクティスである。
SARS-CoV-2 感染による市中肺炎患者に対しては、デキサメタゾン、インターロイキン-6 阻害剤、キナーゼ阻害剤など、宿主反応を修飾する治療法が確立されている。
他の原因の市中肺炎の治療におけるグルココルチコイドの使用については変わりつつあり、最近のエビデンスでは、重症の市中肺炎患者（すなわち、ICU に入室し、機械的換気を受けた患者）および呼吸不全のリスクが高い患者において、ヒドロコルチゾンを初回 1 日 200 mg 投与し、その後漸減する治療は生存に有益であることが示されている。
3-4. 抗菌薬のデエスカレーション
信頼できる微生物学的検査によって市中肺炎の病因が同定され、重感染が疑われない場合は、治療レジメンを簡略化し、その病原体に特異的な治療を行うべきである。鼻腔スワブによる MRSA のスクリーニングが陰性であれば、経験的な抗 MRSA 治療は通常中止できる。
分子検査によってウイルス（SARS-CoV-2 を含む）が同定され、ウイルス性市中肺炎が疑われる患者で、同時に細菌感染や臨床的悪化が認められない場合は、抗菌薬治療を中止することができる（図5）。
図 5: 細菌の重感染をともなわないウイルス性肺炎における抗菌薬投与中止
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ほとんどの患者は、抗菌薬治療開始後 48-72 時間以内に何らかの臨床的改善がみられる。抗菌薬静注レジメンは、患者の状態が改善するにつれて、同様のスペクトラム活性を有する経口レジメンに移行することができる。
3-5. 治療期間
治療は、熱がなく、臨床的に安定した状態が少なくとも 48 時間続くまで続ける。通常、治療は最低 5 日間続けるべきであるが、状態が完全に安定している特定の患者には、3 日間が適切な治療期間となることもある。
免疫不全の状態、特定の病原体（緑膿菌など）による感染症、または副鼻腔炎などの合併症を有する患者では、治療期間を延長することがある。臨床的判断の補助として、プロカルシトニン値を連続的に測定することは、抗生剤治療の中止の目安になる。
3-6. 退院とフォローアップ
退院の判断は、患者が臨床的に安定した状態にあり、経口薬の服用が可能で、ケアを継続するための安全な環境が整っている場合に適切である。不必要な入院費用と入院に伴うリスクを減らすために、臨床的安定と経口薬への切り替え基準に基づいた早期退院が推奨される。
再入院の可能性を減らすため、早期の外来フォローアップのための患者のプライマリケア医との連携が奨励される。
3-7. 予防
喫煙と過度のアルコール摂取は控えるべきである。加えて、インフルエンザ、COVID-19、肺炎連鎖球菌に対するワクチンを、現在の予防接種実施諮問委員会（Advisory Committee on Immunization Practices）の勧告に従って接種すべきである。
4. ガイドライン
著者らは、誤嚥性肺炎が疑われる場合に嫌気性菌検査を追加することは、肺膿瘍または膿胸が疑われない限り、ルーチンに行うべきではないという勧告に同意する。現行のガイドラインは COVID-19 パンデミック以前に発表されたもので、選択的な微生物学的検査を推奨している。一方、著者らは現在、SARS-CoV-2 感染の検査を含め、市中肺炎の全入院患者に対する微生物学的検査のより包括的なアプローチを提唱している。
5. 今後明らかにするべきこと
市中肺炎における肺細菌叢 (lung microbiome) の役割は、現在進行中の研究分野である。肺細菌叢をよりよく理解することで、炎症反応や特定の病原体に対する感受性に関する情報が得られる可能性がある。
迅速多重分子プラットフォーム (rapid multiplexed molecular platform) を用いた微生物学的診断は、急速に進歩している技術である。
ATS-IDSA のガイドラインでは、低リスクの外来患者に対する第一選択薬としてアモキシシリン単剤療法を推奨しているが、低リスク患者では非定型病原体を標的とするマクロライドを追加することが多い。
市中肺炎と心血管疾患のリスク上昇との間には関連性が認められている。この関連性をより深く理解し、心血管リスクや市中肺炎による他の後遺症のリスクを軽減することを目的とした介入策を開発するためには、さらなる研究が必要である。
6. 結論と推奨
この小論文 (vignette) に記述された患者は臨床的に安定しており、CURB-65 スコアは 2 であり、重症市中肺炎の小基準は 1 つしか満たさない（すなわち、意識障害）。したがって、一般病棟に入院させるべきである。ウイルス性病原体が同定されたが、特にプロカルシトニン値の上昇から、二次的な細菌感染の懸念がある。MRSA や緑膿菌感染についての危険因子がなければ、救急外来でアジスロマイシンとセフトリアキソンの静脈内投与による治療を開始する。検査で非定型菌が陰性であることが証明されれば、アジスロマイシン療法は中止する。経口療法（細菌性病原体が同定されなかった場合はアモキシシリン・クラブラン酸塩など）を継続して退院させる。48-72 時間で病状が臨床的に安定した場合は、5 日間の投薬コースを完了させる。退院後 1 週間以内に外来での経過観察を行う。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2303286
