"History in a Crisis - Lessons for Covid-19"を読んで

2020年3月現在、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染は世界的な広がりを見せ、多くの国で混乱を引き起こしています。フランスのマクロン大統領は「100年で最大の衛生上の危機」というコメントを出していますし、以前から疫病のアウトブレイクに警鐘を鳴らしていたビル・ゲイツ氏もやはり今回のウイルスは「100年に1度」のレベルであるとしています。彼らが「100年」と言っているのはキリが良いという理由もあるのでしょうが、おそらく1918年のインフルエンザ（いわゆるスペイン風邪）のパンデミックを念頭に置いていると思われます。しかしこの100年間に疫病が全くなかった訳ではなく、インフルエンザだけでも何回かの世界的大流行（1968年の香港風邪や2009年の豚インフルエンザなど）はありましたし、1980年代にはHIVウイルスが多くの犠牲者を出したとともに、アメリカで「エイズパニック」を引き起こしました。2000年に入ってからのSARSやMARSの流行も記憶に新しいところです。

今回の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）はいくつかの点でやっかいな特徴（無発症者から感染する、診断がやや煩雑など）があるとはいえ、全く未知の感染症というわけではありませんし（所詮はコロナウイルスだし）、エボラ出血熱などに比べれば致死率が高いわけでもありません。したがって過去の歴史に学ぶべき点は少なくないはずです。

米国の医学史家であるCharles Rosenberg氏は、疫病という社会劇を3つの段階（幕）に分けているそうです。すなわち疫病が本格化するまでそれを否定したり無視したりする第1幕、疫病が本格化してから、その説明を求めようとする第2幕、そして疫病が破壊的な災厄を引き起こした後に終息していく第3幕です。今回のSARS-CoV-2もおおむねこのような過程を経ており、現在第2幕にあるといえるでしょう。

疫病は社会に緊張をもたらし、普段は隠れている社会の問題を顕在化します。例えばしばしば見られるのは「災厄を誰かの責任にしたい」という欲求で、このような際に矛先になるのは往々にして権力を持たない少数派の人々です（中世ペスト禍におけるユダヤ人などが典型）。注意すべきは、このような声が大きくなると、多勢に無勢で（多数決で）、政府も何らかの対応を迫られ、検疫やワクチンの強制接種などといった極端な政策に走ってしまうことがある点です。1976年に豚インフルエンザがアメリカを襲った時に、当時大統領候補であったGerald Ford氏がワクチンの集団接種を熱烈に推奨したというのはこれにあたるでしょう（結局豚インフルエンザはそれほど流行せず、ワクチンは効果がなかったどころか多くのヒトにひどい副作用を引き起こしたためにFordは大統領選挙に落選してしまいます）。また医療体制が整っていない場合に、過剰な負荷がかかることによっていわゆる医療崩壊が生じ、医療従事者が疲弊したり、犠牲になったりするという現象も歴史の中で繰り返されてきました。我々が歴史から学ばなければいけないのは、このような轍を踏まないようにすることでしょう。

それではワクチンや治療薬が開発されれば問題は解決するでしょうか？我々はワクチンがあるにもかかわらず接種せずにインフルエンザにかかったり、周りにうつしたりしていないでしょうか？治療薬があるにもかかわらずHIVや結核を根絶できていないのは何故でしょうか？少し話は違いますが、癌のリスクが上がることがわかっているのにタバコをすっていないでしょうか？

こう考えると話はそう簡単ではないことがわかります。

我々、そして世界の指導者たちは歴史に学び、パニックに陥ることなく状況に応じて冷静にリスクを分析し、脅威を過大評価や過小評価することなく、リスクに見合った対策をとっていくことができるでしょうか？それともやはり同じことを繰り返して、第3幕が終了したら全ての記憶を海馬の片隅に押し込んでしまうのでしょうか？

N Engl J Med. 2020 Mar 12. doi: 10.1056/NEJMp2004361.

History in a Crisis - Lessons for Covid-19.

AIによる新たな抗菌薬の同定

米国MITからの報告。

抗菌薬の開発は耐性菌とのいたちごっこになってしまい、どの製薬会社も現在ではあまり積極的に行っていないのが現状です。この研究はAIを用いた極めて洗練されたアプローチによって新たな抗菌薬の同定を行ったというものです。

公開されているデータベースなどを用いて大腸菌に対する増殖抑制効果を有する薬剤の構造や機能をdeep learningで学習させたAIによってDrug Repurposing Hub（様々な開発ステージにある分子を集めたBroad Instituteのデータベース; Corsello et al., Nat Med. 2017 Apr 7;23(4):405-408）をスクリーニングし、新たな抗菌活性を持つc-Jun N-terminal kinase inhibitor SU3327（halicin）を同定しました。Halicinは大腸菌のみならず、結核菌やカルバペネム耐性Enterobacteriaceaeなど広範な病原体に対する成長阻害特性を有することが明らかになり、マウスモデルではClostridioides difficileやpan-resistant Acinetobacter baumanniiに対しても有効性が示されました。またこのツールを用いて1億以上の分子をスクリーニングし、既知の抗生物質から構造的に遠い8つの抗菌化合物を特定することができたそうです。 

Cell. 2020 Feb 20;180(4):688-702.e13. doi: 10.1016/j.cell.2020.01.021.

A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery.

自己抗体出現のメカニズム

関節リウマチなどの自己免疫疾患では自己抗体の出現が特徴的ですが、この論文ではクリオグロブリン血管炎患者で見られる病原性リウマトイド因子（RF）に着目して、このようなRFを産生するB細胞（悪玉B細胞）は同じB細胞に由来しており、この細胞ではB細胞リンパ腫で見られるdriver遺伝子変異が認められることをシングルセル解析で明らかにしました。Driver遺伝子変異の存在により、何らかのメカニズムで免疫グロブリン遺伝子の多様性を発生させるようなミスセンス体細胞変異が生じ、病原性のあるRFの産生に至るということです。この結果は自己免疫疾患患者にリンパ腫が多いことの原因と関連している可能性がありそうです。 

Cell. 2020 Mar 5;180(5):878-894.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.01.029. Epub 2020 Feb 13.

Lymphoma Driver Mutations in the Pathogenic Evolution of an Iconic Human Autoantibody.

エナメル細胞に対するフッ化物の作用

フッ化物（fluoride）は歯や骨などの石灰化組織に沈着し、適切量の摂取はう蝕予防効果があることが知られています。フッ化物が添加さている歯磨き粉もたくさん売られていますし、海外では水道水にフッ化物が添加されている国も多くあります。しかし過剰量のフッ化物摂取はdental fluorosis（斑状歯など）やskeletal fluorosisを惹起します。この論文ではフッ素（NaF）刺激がエナメル細胞において、特異的な細胞内カルシウムシグナルを生じることを明らかにしています。またこれによってミトコンドリア機能にも影響を与えます。この結果はエナメル細胞においてはフッ素の特異的な受容メカニズムが存在する可能性を示唆するものです。ただしこの研究で使用しているNaFの濃度はmM単位と非常に高濃度のものですし、NaFが蛋白抽出時にphosphatase inhibitorとして使用されていることを考えると、この濃度で投与すれば色々な反応を生じるのは当然な気もします。

Sci Signal. 2020 Feb 18;13(619). pii: eaay0086. doi: 10.1126/scisignal.aay0086.

Fluoride exposure alters Ca2+ signaling and mitochondrial function in enamel cells.

カテプシンK阻害薬は変形性膝関節症に有効かも？

カテプシンKは破骨細胞が主として産生するシステインプロテアーゼですが、この報告は MIV-711という新たなカテプシンK 阻害薬の変形性膝関節症（Knee OA）に対する効果を検討したものです。疼痛の改善効果はなかったが、骨棘の進展を抑制し (P = 0.002 for 100 mg/d and 0.004 for 200 mg/d) 、大腿骨内側顆の軟骨厚の減少を抑制し (P = 0.023 for 100 mg/d and 0.125 for 200 mg/d)、骨軟骨代謝マーカーを改善したという結果です。私としてはカテプシンK阻害薬の作用点としては破骨細胞の活性化抑制以外には考え難く（つまり軟骨に対する直接作用とは考えにくい）、また以前からビスホスホネートのOAに対する有効性が報告されたり、否定されたり（https://www.nature.com/articles/nrrheum.2018.18）でしたのではっきり言って内容に新味はないのですが、骨粗鬆症治療薬として期待されたodanacatibが脳血管障害の増加のためにポシャった（https://www.nature.com/articles/nrd.2016.207）後に、何らかの形でカテプシンK阻害薬が復活してくれれば嬉しいことです。OA患者には使わないけど骨粗鬆症患者に使いたいので。