ニュース: 公衆衛生上の緊急事態が終了してからのCOVID-19 に関する 5 つの発見
nature medicine 2023. doi: https://doi.org/10.1038/d41591-023-00084-w
SARS-CoV-2 と COVID-19 について、ウイルスの感染経路やCOVIDが長期化するリスクからワクチンやマスクの影響まで、新たな発見を第一線の研究者に語ってもらった。
コロナウイルス SARS-CoV-2 は、2023 年 7 月から 8 月にかけての 28 日間に世界中で140万人に感染し、2,300人 の死亡が報告された。2023 年 5 月 5 日に世界保健機関（WHO）が COVID-19 はもはや国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態ではないと宣言したにもかかわらず、である。多くの国が検査インフラを解体したことを考えると、本当の感染者数と死亡者数はもっと多い可能性が高い。
このウイルスが 2019 年 12 月に中国の武漢で出現して以来、世界の研究者たちはこのウイルスと、このウイルスが引き起こす致命的な病気を理解しようと躍起になってきた。現在では多くのことが解明されているが、謎は残っている。
公衆衛生上の緊急事態が終息した 2023 年以降に、COVID-19 について発見されたことのうち、最も重要なものを第一人者に挙げてもらった。
Jie Zhou、Anika Singanayagam、Wendy Barclay は英国インペリアル・カレッジ・ロンドン感染症学部。Kamlesh Khunti は英国レスター大学プライマリケア糖尿病・血管医学教授。Devi Sridhar は英国エジンバラ大学の国際公衆衛生学教授。Malik PeirisとBenjamin J. Cowling は、中国香港特別行政区にある香港大学公衆衛生学部の世界保健機関（world health organization: WHO）感染症疫学・制御共同センターに在籍。Dan Barouch はハーバード大学医学部のウィリアム・ボスワース・キャッスル教授であり、ベス・イスラエル・ディーアックのウイルス学・ワクチン研究センター長である。
Jie Zhou、Anika Singanayagam、Wendy Barclay：鼻はウイルス感染に一役買っている
COVID-19 が出現したとき、ウイルスがどのように感染するのか、いつ、誰が感染するのか、誰も知らなかった。現在では、SARS-CoV-2 が空気感染することは明らかであるが、他の経路も関係している。家庭内では、表面や手指に付着したウイルス RNA が伝播と相関し、呼気中のウイルスは鼻腔スワブ中のウイルス量よりも家庭内伝播の予測因子として優れていた。
伝染の時期も不確かであった。2003 年から 2004 年にかけての SARS-CoV の経験から、コロナウイルスの伝播は症状発現後に起こると考える人もいたが、インフルエンザウイルスは無症状および症状発現前の伝播が伝播の重要な要因である。
対照的なヒト感染モデルを用いれば、感染後の初期段階で伝播に寄与する事象を解明することができる。SARS-CoV-2 を用いた最初のヒトへのチャレンジ試験では、抗原にナイーブな健康成人に経鼻接種を行ったが、その結果、症状は全く出なかったか、軽度のものであった。我々の追跡調査では、ウイルスの排出は症状が出現する前に始まるが、スワブによる迅速検査 (lateral flow test) が陽性となるのは初日以降であり、ウイルス排出より早かった。ウイルスが最初に検出されたのは咽頭ぬぐい液であったが、鼻ぬぐい液が陽性になるまでウイルスは排出されなかったことから、鼻が感染源であることが示唆され、マスクは口だけでなく鼻も覆うべきであるという考えが強調された。この健康な若年成人のグループであっても、ウイルスの排出量には大きな不均一性があり、スーパースプレッディングの概念を支持するものであった。しかし、症状、ウイルス量、生理学的特徴からスーパースプレッダーを特定することはできなかった。
SARS-CoV-2 亜種の感染力の増加は、鼻腔培養における迅速な複製と相関している。もし鼻が感染したウイルスの「着地点」であるなら、そこでの効率的な複製が効率的な感染を説明するかもしれない。しかし、Gesundheit II 呼気バイオエアロゾルコレクターを使用したエレガントな研究では、祖先ウイルスよりもアルファ、デルタ、オミクロンの変異型の方が呼気中のウイルス RNA レベルが高いことが示された。 興味深いことに、鼻腔スワブ中のウイルス力価はオミクロンの方が低かった。このことから、著者らは、オミクロンはエアロゾルがより効率的に生成される呼吸器樹 (respiratory tree, 気管支を逆さまにすると木のように見えることから) の部位で複製するように進化したことを示唆している。この仮説はさらに調査されるべきである。
Kamlesh Khunti：COVID-19 生存者の半数近くが急性後遺症を持つ
COVID-19 パンデミックのかなり早い時期に、感染による急性症状から回復した人々にも持続的な症状が現れることが明らかになった。これらの新しい症状は数週間から数ヵ月続き、'long COVID', 'post acute sequelae of COVID-19', 'post COVID syndrome' などと呼ばれるようになった。米国で最近行われた研究によると、long COVID のリスクは 2 年後も高く、特に入院患者において顕著であった。パンデミックが 3 年目を迎えても、COVID の長期化については不明な点が多い。2023 年に発表された 2 つのシステマティックレビューは、COVID-19 の持続する不均一な症状と、long COVID のリスクに対するワクチン接種の効果を解明するのに役立っている。
70 万人以上が参加した 194 の研究のシステマティックレビューでは、平均約 4 ヵ月の追跡調査時点で、COVID-19 生存者の平均 45 ％が少なくとも 1 つの未解決の症状を有していたと報告されている。最も一般的な症状は、疲労、全身の痛みや不快感、睡眠障害、息苦しさ、記憶障害であった。さらに、入院患者の肺では、コンピューター断層撮影や X 線検査で、すりガラス影などの変化が観察された。しかし、研究デザイン、追跡期間、測定方法には異質性があり、対照群もないため、これらの所見には限界がある。
long COVID 患者を対象とした治療介入に関するランダム化比較試験はこれまで行われていない。とはいえ、16 件の観察研究についての系統的レビューでは、COVID-19 に対するワクチン接種が long COVID の有意な減少と関連していることが報告されている。データ不足のため、用量反応関係は評価できなかった。この系統的レビューの限界は、ランダム化比較試験がないことであった。
long COVID に対する治療選択肢がないことを考えると、ワクチン接種による COVID-19 の予防が、long COVID 発症リスクを最小化するための最良の選択肢と思われる。
Devi Sridhar：フェイスマスクは有効だが、義務化にはニュアンスが必要
2020 年 1 月に中国の武漢で SARS-CoV-2 が流行し始めてから 3 年以上が経過したが、マスク着用について何がわかっただろうか？私はまず、マスクは効果があるのか、という大きな議論を呼ぶ問題から始めようと思う。多くの議論があるにもかかわらず、これはマスクに関する主要な問題や疑問ではない。適切に装着された医療用マスクが、吸い込んで感染症を引き起こす可能性のある小さな飛沫や粒子から人々を守ることは間違いない。何十年もの間、病院で医師や看護師が特定の医療行為を行う際にマスクが使用されてきたのはそのためである。議論されるべき問題は以下の通りである： どのような場面で、どのような年齢層で、どのような種類のマスクで、マスクの着用が奨励され、あるいは義務化されるべきなのか？
人々の嗜好は議論の重要な部分である。たとえばイギリスやアメリカでは、マスクの着用を好まず、個人の自由を大きく侵害すると考える人がいることが知られている。これとは対照的に、韓国、日本、台湾、中国などでは、社会でマスクを着用することに慣れている国民が多い。このため、これらの国ではヨーロッパ諸国で多くの死者を出した SARS-CoV-2 の第一波の際、感染者が減ったのだろう。
どの国であれ、人間は社会的交流や非言語的コミュニケーションのために、お互いの顔を見ることを好む。また、小児科医や児童心理学者は、子どもたちの言葉や感情、言語の発達、特に言葉や発達に困難を抱える子どもたちの発達が、マスクによって悪影響を受ける可能性があるとの懸念を示している。こうした懸念を無視してはならない。
マスクの種類は重要である。布製マスクはサージカルマスクよりも感染リスクを低減する効果が低く、それ自体が医療用フィットマスクよりも効果が低いことが知られている。マスクを正しく着用し、鼻と口をしっかりと密閉することは、マスクの義務化と同様に重要である。
適切に装着された医療用マスクは感染防御効果を発揮し、他者への感染を減少させる-このことは COVID-19 以前から知られていた。パンデミックによって浮き彫りになったのは、社会的に、また子どもたちの発育上、最小限のコストで、集団に最大限の感染防御効果をもたらすために、環境（公共交通機関か職場か）、年齢層（子どもか大人か）、マスクの種類（布製か医療用か）、推定遵守率に対応できるよう、十分なニュアンスをもってマスクに関する政策を策定する方法であった。次のパンデミックが起こる前に、これらの政策を改善しなければならない。
Malik PeirisとBenjamin J. Cowling：いくつかのワクチンではワクチン接種後の感染防御能と相関する免疫学的指標 (correlate of protection) は信頼できない
COVID-19 に対するワクチンには、既存のワクチンを更新したり、新しいワクチンを開発したりするために、確実な感染防御能と相関する免疫学的指標が必要である。ワクチン臨床試験のデータを再解析した結果、中和抗体（neutralizing antibody: Nab）またはスパイク結合抗体反応は、SARS-CoV-2 ウイルスの武漢株に対する防御と相関することが示された。この解析により、症候性疾患からの 50％防御に相関する抗体価も導き出すことができた。対照的に、ランダム化比較試験では重症化率および死亡率が低かったため、重症化からの防御に関する信頼性の高い免疫相関を導き出すことはできなかった。最近のデータでは、これらの防御相関は、他のワクチンよりもいくつかのワクチンでより正確であることが示唆されている。
オミクロン BA.2 に対するワクチンを 3 回接種した 1 ヵ月後の NAb 価を調べたところ、mRNA ワクチンBNT162b2（BioNtech 社および Fosun Pharma 社製）を接種した人の大部分は症候性疾患から身を守る抗体価を有していたが、CoronaVac（Sinovac社製不活化ウイルスワクチン）を接種した人の大部分は有していなかった。しかし、2 件の別の観察研究では、Coronavac を最近 2 回目または 3 回目に接種した場合、症候性疾患に対してほぼ同等の予防効果が得られることがわかった。公衆衛生にとって重要なのは、どちらのワクチンも重症または致死的な疾患に対して非常に高い（90％以上）有効性を示したことである。
両ワクチンの免疫原性比較試験では、全体として同程度のT細胞応答が誘導され、不活化 Coronavac ワクチンはウイルスヌクレオカプシドタンパク質に対する強力な抗体応答を誘導し、FcRγIIIa レセプター結合 IgG 応答を誘導することが示された。これらのデータから、NAb 力価は mRNA ワクチンやアデノウイルスワクチンでは防御の相関指標として有用であるが、スパイクタンパク質だけでなく、いくつかのウイルスタンパク質を免疫系に提示する不活化ウイルスから作られたワクチンでは、あまり有用でないようである。さらに、ワクチンの種類に関係なく、公衆衛生上より重要な結果である重症化に対する防御の相関関係はまだ確立されていない。
Dan Barouch: T 細胞免疫応答が重症化を防ぐ
NAbs は SARS-CoV-2 に対するワクチン防御の相関因子であると広く信じられている。この結論は、SARS-CoV-2 亜種の出現前に行われた第 3 相試験の統計解析に基づいている。しかし、オミクロン株流行から得られたデータによると、BA.1 亜種は Nab 反応を大幅に回避したものの、重症化に対するワクチン防御は強固なままであった。その後のBA.5、BQ.1.1、XBB.1.5 亜種はさらに NAb 反応を回避したが、入院率と死亡率は低いままであった。これらのデータは、NAb 応答以外の免疫応答が重症化予防に寄与していることを示唆している。
T 細胞はウイルス感染細胞を認識し、感染後のウイルス複製を制限する。複数の研究室が、NAb 応答とは異なり、オリジナルのワクチンによって誘導された T 細胞応答は、オミクロン亜種に対して高度に保存されていることを示している。さらに、マカクザルにおいて CD8+ T 細胞を除去した in vivo 研究では、CD8+ T 細胞がチャレンジ後のウイルス複製をワクチンで制御するのに大きく寄与していることが示された。これらのデータを総合すると、ワクチン接種と感染によって誘導される T 細胞応答は、SARS-CoV-2 亜種による重症化に対する長期的な防御に重要であることが示唆される。
免疫系には体液性免疫と細胞性免疫があり、これらは連動するように設計されている。NAbs は理論的には感染をブロックするはずであるが、現在のワクチンではそのような防御は達成されていない。とはいえ、ワクチン接種と感染後の免疫は、NAb 応答だけでは説明できない重症化に対する強固な防御を提供している。T 細胞応答はあまりよく分かっていないが、おそらく SARS-CoV-2 亜種に対する現在の強固な集団免疫に大きく寄与している。
https://www.nature.com/articles/d41591-023-00084-w
