COVID-19呼吸不全に関与するGWAS解析ー血液型が関係する？－

COVID-19に関する不思議の１つとして、アジア諸国における患者数および死亡率の低さがあります。その真の理由はわかっていませんが、何らかの遺伝的素因が関与しているのではないかと推測されていました。このような中で、イタリアおよびスペインの患者を対象にしたGWAS解析の結果が報告されました。

イタリアおよびスペインでPCRによってウイルス陽性が確認された1980人の重症COVID-19患者（呼吸不全で入院した患者で酸素投与あるいは補助換気が必要）を対象群と比較しました。使用したのはIllumina社のGlobal Screening Array（GSA）です。ABO血液型についてはrs8176747, rs41302905, rs8176719という3つのSNPsが用いられ、イタリアの835人の患者および891人のコントロールおよびスペインの773人の患者を対象としてHLA typingを行いました。

（結果）メタ解析の結果、COVID-19による呼吸不全に関連する遺伝子座として、3p21.31遺伝子座のrs11385942挿入欠失GAまたはGバリアント（GA alleleに対するOR, 1.77; 95% CI, 1.48－2.11; P= 1.15×10^-10）および9q34.2遺伝子座のrs657152 AまたはC SNP（A alleleに対するOR, 1.32; 95％CI, 1.20－1.47; P= 4.95×10^-8）という2つを同定した。年齢と性を補正した解析においても、rs11385942（OR 2.11；95％CI, 1.70－2.61; P＝9.46×10^-12）、rs657152（OR 1.39；95％CI, 1.22－1.59; P＝5.35×10^-7）とやはり有意でした。

3p21.31に関連する遺伝子としてSLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6, XCR1が挙げられました。rs11385942のrisk allele GAは、CXCR6の発現低下およびSLC6A20の発現増加と関連しており、LZTFL1はヒト肺細胞で強く発現している遺伝子です。3p21.31（rs11385942）におけるリードバリアントのリスク対立遺伝子の頻度は、主要なメタ解析の両方において、補助換気を受けた患者の方が酸素補充のみを受けた患者よりも高く（OR 1.70; 95% CI, 1.27 to 2.26; P=3.30×10^−4)、年齢と性別を補正したメタアナリシスでも有意でした（OR 1.56; 95% CI, 1.17－2.01; P=0.003）。さらに、rs11385942リスク対立遺伝子にホモ接合であった19人の患者は、非リスク対立遺伝子にヘテロ接合またはホモ接合であった1591人の患者よりも若いことが明らかになりました（年齢中央値59歳［IQR 49－68歳］ vs. 66歳［IQR 56－75歳］；P＝0.005）。このリスク対立遺伝子の頻度は世界中の集団間で異なることが示唆されています。

興味深いことに9q34.2遺伝子座における関連シグナルはABO血液型遺伝子座と一致しました。年齢と性別で補正したメタ解析では、呼吸不全を伴うCOVID-19のリスクはA型のリスクは他の血液型よりも高く（OR, 1.45; 95％ CI, 1.20－1.75; P= 1.48×10-4）、O型では低いことが示されました（OR, 0.65; 95% CI, 0.53－0.79; P= 1.06×10-5）。

COVID-19および重症度とHLA遺伝子座との関連は認められませんでした。

このような種類の解析を行うためにはまだまだN数が少なく、交絡因子の影響を十分に補正できていない可能性は高いと考えられますが、血液型との関連は以前にも指摘されており（https://plaza.rakuten.co.jp/techmfg/diary/202006090000/ ）、興味深いところです。また今回はイタリア、スペインの症例についての解析ですが、他国の人々のデータも含めた解析が期待されます。

David Ellinghaus et al., N Engl J Med. 2020 Jun 17. doi: 10.1056/NEJMoa2020283. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 With Respiratory Failure