頭部神経堤細胞におけるBMPシグナル活性化はautophagy抑制を介して軟骨分化を促進する

進行性に異所性骨化が進行する進行性骨化性線維異形成症（Fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP）はBMP受容体であるALK2/ACVR1の変異が病因であることが明らかになっており、変異型受容体は BMPのみならずActivin Aによっても活性化されることが疾患進行に重要であるとされています。京都大学の戸口田先生らはFOPの疾患特異的iPS細胞を用いた研究から、mTOR阻害薬であるrapamycinが骨化の進行に有効であることを報告されていますが（Hino et al., J Clin Invest. 2017 Sep 1;127(9):3339-3352）、rapamycinがどのようにしてACVR1シグナルに影響するのかという作用機序については不明な点も残っています。さてFOP患者では下顎低形成などの顔面変形が見られることもあり、筋⇒骨の経路とは異なったメカニズムが働いているのではないかと考えられています。ミシガン大学の三品裕司先生らのグループから発表されたこの論文では、多分化能を有する頭部神経堤細胞（cranial neural crest cells, CNCCs）における変異型ACRV1の役割に着目しています。CNCCsは骨細胞、軟骨細胞、グリアなどに分化し、頭蓋顔面前方の形成に関与しており、その異常は様々な頭蓋顔面異常の原因となります。彼らはCNCCsで変異型ACVR1を発現したマウスを作成し、頭蓋顔面の変形が生じることを明らかにしました。このマウスではCNCCsにおけるBMPシグナルの活性化がmTORC1の活性化を介してautophagyを抑制し、β-cateninの分解が抑制されることでcanonical Wntシグナルが活性化されており、その結果CNCCsの軟骨細胞分化が促進され、頭蓋顔面の形成異常が誘導されることを示しました。RapamycinによるmTORC1の抑制によってautophagyが再活性化され、β-catenin分解によってWntシグナル活性化は抑制され、このような頭蓋顔面は改善されました。

これらの結果は、CNCCsにおけるACVR1シグナル活性化が顔面におけるFOPの病態に関与しており、rapamycinはCNCCsにおけるautophagy活性化を介して病態改善に関与している可能性を示唆しており、FOP治療を考える上で大変興味深いものです。

Yang J et al., Augmented BMP signaling commits cranial neural crest cells to a chondrogenic fate by suppressing autophagic β-catenin degradation. Sci Signal. 2021 Jan 12;14(665):eaaz9368. doi: 10.1126/scisignal.aaz9368. PMID: 33436499. 

Augmented BMP signaling commits cranial neural crest cells to a chondrogenic fate by suppressing autophagic β-catenin degradation

Augmented BMP signaling commits cranial neural crest cells to a chondrogenic fate by suppressing autophagic β-catenin degradation