世界で最も寿命の長いげっ歯目とされるハダカデバネズミ。このネズミの持つ飛びぬけて頑丈なタンパク質が、老化の謎を解く重要なカギとなるかもしれない。
ハダカデバネズミが研究者たちの関心を引いているのは、彼らが30年近く生きられるためだ。実験用マウスと体の大きさはほぼ同じであるにもかかわらず、寿命はマウスの10倍近くも長いことになる。[実験用マウスの寿命は最長で3.5年とされるが、理化学研究所には37年生きているハダカデバネズミ(女王)が存在する。
ハダカデバネズミは、アフリカに生息するネズミの仲間。地中に平均80頭、最大300頭もの大規模な群れを形成し生活する。哺乳類には珍しい真社会性で、繁殖は1匹の女王と数匹のオスのみが行ない、他の個体は分業でさまざまな労働を行なう]
ハダカデバネズミの細胞には、短命な通常のマウスと同様に、自由に動き回り、細胞を傷つける性質を持ったフリーラジカルが多量に存在する。しかしマウスと違って――というより、人間をはじめ、酸化変質のダメージを受けているとみられる他のすべての生物種と違って――、ハダカデバネズミは酸化と共存する術を身に付けているらしい。
[フリーラジカルとは、不対電子を持つ原子や分子、イオンのこと。フリーラジカルが対になる電子を他の原子や分子から奪うと、奪われた側の物質は「酸化」される]
今回、ハダカデバネズミのタンパク質に関する研究論文を執筆した1人で、テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校の生化学者であるAsish Chaudhuri氏は次のように話す。「実験用マウスとハダカデバネズミを比較したところ、両者のシステムには大きな違いがあることが分かった。ハダカデバネズミのタンパク質は[傷ついても]なお活動している。損傷を受けても機能は保持されるのだ」
『米国科学アカデミー紀要』(PNAS)に発表されたこの論文は、老化が酸化ストレスによって起こるという説に新たな知見を提供するものだ。
老化が酸化ストレスによって起こるという説では、老化をこう説明する。ミトコンドリア(生体のエネルギーを作り出す細胞小器官)は、呼吸の過程で反応性の高い酸素分子を生成する。フリーラジカルと呼ばれるこれらの分子は、DNAを含む他の分子とたやすく結合する。その結果、DNAが崩壊して細胞の機能に悪影響を及ぼし、やがては組織や器官全体が機能を停止する、と。
[本来、酸素は強い酸化力をもった毒性の強い気体だが、一部の生物は細胞内のミトコンドリアを使って、酸素を利用した酸化過程を通じて大きなエネルギーを利用できるようになった。ミトコンドリアで行なわれる化学反応中に、酸素は何度か活性酸素・フリーラジカルに変わる。これらが全て反応最終物質の水になる訳ではなく、余った活性酸素・フリーラジカルが細胞に損傷を与える]
ミトコンドリアにおける機能不全は、心臓病や神経変性疾患、ガンなど、加齢と共に発症率が上がるさまざまな疾患の原因になっているとされ、複数の研究がその証拠を発見している。そこでミトコンドリアを若返らせる薬の開発が進んでおり、それらは糖尿病の治療に役立つ可能性があるほか、他の疾患の治療薬としても期待が寄せられている。
今回のChaudhuri氏らの研究は、酸化ストレス説をDNAだけでなく細胞内のタンパク質にまで拡げて考察している。同研究ではまた、1つの謎にも説明を試みている。その謎とは、一部の生物種が、酸化による多くのダメージを受けながらも長寿を保っているというものだ。
「われわれは10以上の種を研究した。半分は短命種、半分は長命種だ。長命種には多くの酸化損傷(酸化によるダメージ)を受けている種もいれば、ほとんど受けていない種もいるが、1つ共通していると思われるのは、タンパク質の安定性だ」と、テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校で老年学を専門に研究するSteven Austad氏は話す(Austad氏は今回の研究には参加していない)。
「最近まで私はDNAの損傷と修復に注目していたが、今回の研究結果はそれ以上に根本的なものを提示している印象を受けた。DNAの修復が行なわれるためには、修復用のタンパク質が適切に機能する必要がある」
今回の研究では、ハダカデバネズミのミトコンドリアは効率がよく、生成されるフリーラジカルが予想より少ないことが分かった。しかし彼らのミトコンドリアも完璧ではなく、フリーラジカルは蓄積してダメージを与える。実際、2歳のハダカデバネズミは同年齢のマウスと同量の酸化ストレスを示した――にもかかわらず、ハダカデバネズミはそれから四半世紀も生きるのだ。
その謎を解くカギはタンパク質にあるらしい。
ハダカデバネズミのタンパク質は、損傷を受けても機能し続ける。論文の共同執筆者で、テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校の生理学者Rochelle Buffenstein氏は、この現象を自動車の錆びつきにたとえて説明した――他の生物では車軸が錆びつくが、ハダカデバネズミの場合はドアが錆びるだけですむ。
研究チームは、熱と尿素を使ってタンパク質を分解しようと試みたが失敗に終わった(この2つは通常、複雑に巻いている構造のタンパク質を展開する働きをする)。
「いってみれば、大きなハンマーで叩くことはできるが、それでもタンパク質が壊れないということだ」とBuffenstein氏は説明する。「何かがタンパク質の安定性を根本的に高めている。タンパク質にくっついている小さな分子があって、細胞がストレスを受けたときにタンパク質が構造を維持するのを助けているのかもしれない」
ハダカデバネズミはまた、タンパク質の修復をぎりぎりまで遅らせ、エネルギーと栄養分の節約を図っているとみられる。そして、タンパク質がいよいよ分解するというときの処理方法も非常に効率的だ。
タンパク質処理の機構では、まずは損傷を受けたタンパク質に用済みの標識をつけるのにユビキチンが用いられる。次に、プロテアソームで分解する。このタンパク質処理に特化した機構は、ハダカデバネズミでは加齢と共に壊れることがないとみられる。
[プロテアソームはタンパク質の分解を行なう巨大な酵素複合体。真核生物の細胞において細胞質および核内のいずれにも分布している。ユビキチンにより標識されたタンパク質をプロテアソームで分解する系はユビキチン-プロテアソームシステムと呼ばれ、細胞周期制御、免疫応答、シグナル伝達といった細胞中の様々な働きに関わる機構]
研究者チームは今後の課題として、ハダカデバネズミのタンパク質やプロテアソームを維持しているものを特定しようとしている。そういう機能を持つタンパク質が特定できたら、ペプチドを合成して「老化を防ぐ薬」にすることも可能かもしれない。
ハダカデバネズミが研究者たちの関心を引いているのは、彼らが30年近く生きられるためだ。実験用マウスと体の大きさはほぼ同じであるにもかかわらず、寿命はマウスの10倍近くも長いことになる。[実験用マウスの寿命は最長で3.5年とされるが、理化学研究所には37年生きているハダカデバネズミ(女王)が存在する。
ハダカデバネズミは、アフリカに生息するネズミの仲間。地中に平均80頭、最大300頭もの大規模な群れを形成し生活する。哺乳類には珍しい真社会性で、繁殖は1匹の女王と数匹のオスのみが行ない、他の個体は分業でさまざまな労働を行なう]
ハダカデバネズミの細胞には、短命な通常のマウスと同様に、自由に動き回り、細胞を傷つける性質を持ったフリーラジカルが多量に存在する。しかしマウスと違って――というより、人間をはじめ、酸化変質のダメージを受けているとみられる他のすべての生物種と違って――、ハダカデバネズミは酸化と共存する術を身に付けているらしい。
[フリーラジカルとは、不対電子を持つ原子や分子、イオンのこと。フリーラジカルが対になる電子を他の原子や分子から奪うと、奪われた側の物質は「酸化」される]
今回、ハダカデバネズミのタンパク質に関する研究論文を執筆した1人で、テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校の生化学者であるAsish Chaudhuri氏は次のように話す。「実験用マウスとハダカデバネズミを比較したところ、両者のシステムには大きな違いがあることが分かった。ハダカデバネズミのタンパク質は[傷ついても]なお活動している。損傷を受けても機能は保持されるのだ」
『米国科学アカデミー紀要』(PNAS)に発表されたこの論文は、老化が酸化ストレスによって起こるという説に新たな知見を提供するものだ。
老化が酸化ストレスによって起こるという説では、老化をこう説明する。ミトコンドリア(生体のエネルギーを作り出す細胞小器官)は、呼吸の過程で反応性の高い酸素分子を生成する。フリーラジカルと呼ばれるこれらの分子は、DNAを含む他の分子とたやすく結合する。その結果、DNAが崩壊して細胞の機能に悪影響を及ぼし、やがては組織や器官全体が機能を停止する、と。
[本来、酸素は強い酸化力をもった毒性の強い気体だが、一部の生物は細胞内のミトコンドリアを使って、酸素を利用した酸化過程を通じて大きなエネルギーを利用できるようになった。ミトコンドリアで行なわれる化学反応中に、酸素は何度か活性酸素・フリーラジカルに変わる。これらが全て反応最終物質の水になる訳ではなく、余った活性酸素・フリーラジカルが細胞に損傷を与える]
ミトコンドリアにおける機能不全は、心臓病や神経変性疾患、ガンなど、加齢と共に発症率が上がるさまざまな疾患の原因になっているとされ、複数の研究がその証拠を発見している。そこでミトコンドリアを若返らせる薬の開発が進んでおり、それらは糖尿病の治療に役立つ可能性があるほか、他の疾患の治療薬としても期待が寄せられている。
今回のChaudhuri氏らの研究は、酸化ストレス説をDNAだけでなく細胞内のタンパク質にまで拡げて考察している。同研究ではまた、1つの謎にも説明を試みている。その謎とは、一部の生物種が、酸化による多くのダメージを受けながらも長寿を保っているというものだ。
「われわれは10以上の種を研究した。半分は短命種、半分は長命種だ。長命種には多くの酸化損傷(酸化によるダメージ)を受けている種もいれば、ほとんど受けていない種もいるが、1つ共通していると思われるのは、タンパク質の安定性だ」と、テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校で老年学を専門に研究するSteven Austad氏は話す(Austad氏は今回の研究には参加していない)。
「最近まで私はDNAの損傷と修復に注目していたが、今回の研究結果はそれ以上に根本的なものを提示している印象を受けた。DNAの修復が行なわれるためには、修復用のタンパク質が適切に機能する必要がある」
今回の研究では、ハダカデバネズミのミトコンドリアは効率がよく、生成されるフリーラジカルが予想より少ないことが分かった。しかし彼らのミトコンドリアも完璧ではなく、フリーラジカルは蓄積してダメージを与える。実際、2歳のハダカデバネズミは同年齢のマウスと同量の酸化ストレスを示した――にもかかわらず、ハダカデバネズミはそれから四半世紀も生きるのだ。
その謎を解くカギはタンパク質にあるらしい。
ハダカデバネズミのタンパク質は、損傷を受けても機能し続ける。論文の共同執筆者で、テキサス大学健康科学センター・サンアントニオ校の生理学者Rochelle Buffenstein氏は、この現象を自動車の錆びつきにたとえて説明した――他の生物では車軸が錆びつくが、ハダカデバネズミの場合はドアが錆びるだけですむ。
研究チームは、熱と尿素を使ってタンパク質を分解しようと試みたが失敗に終わった(この2つは通常、複雑に巻いている構造のタンパク質を展開する働きをする)。
「いってみれば、大きなハンマーで叩くことはできるが、それでもタンパク質が壊れないということだ」とBuffenstein氏は説明する。「何かがタンパク質の安定性を根本的に高めている。タンパク質にくっついている小さな分子があって、細胞がストレスを受けたときにタンパク質が構造を維持するのを助けているのかもしれない」
ハダカデバネズミはまた、タンパク質の修復をぎりぎりまで遅らせ、エネルギーと栄養分の節約を図っているとみられる。そして、タンパク質がいよいよ分解するというときの処理方法も非常に効率的だ。
タンパク質処理の機構では、まずは損傷を受けたタンパク質に用済みの標識をつけるのにユビキチンが用いられる。次に、プロテアソームで分解する。このタンパク質処理に特化した機構は、ハダカデバネズミでは加齢と共に壊れることがないとみられる。
[プロテアソームはタンパク質の分解を行なう巨大な酵素複合体。真核生物の細胞において細胞質および核内のいずれにも分布している。ユビキチンにより標識されたタンパク質をプロテアソームで分解する系はユビキチン-プロテアソームシステムと呼ばれ、細胞周期制御、免疫応答、シグナル伝達といった細胞中の様々な働きに関わる機構]
研究者チームは今後の課題として、ハダカデバネズミのタンパク質やプロテアソームを維持しているものを特定しようとしている。そういう機能を持つタンパク質が特定できたら、ペプチドを合成して「老化を防ぐ薬」にすることも可能かもしれない。
