愛のホルモン

分子モーター「KIF13A」には不安を抑制する作用がある - 東大が確認　 [2013/02/13]マイナビニュース

　東京大学(東大)は、分子モータータンパク質「KIF13A」が、脳内でセロトニン受容体を運んで不安を抑制する作用を持つことを明らかにしたと発表した。
　がんや感染症などの身体的疾患は、その分子メカニズムの多くが解明され、治療や診断に結びついているが、不安障害やうつなどの精神的疾患の原因は未だによく分かっていない。そうした精神疾患の原因を解明するためには「安心」や「不安」といった感情が、脳内においてどういった分子メカニズムで生じるのかを理解する必要がある。研究グループは、これまでの研究から、キネシンスーパーファミリー(KIF)と呼ばれる一連の分子モータータンパク質群が、神経細胞の形作りや体の左右形成・記憶学習などといったさまざまな働きをしていることを明らかにしてきている。
　通常のマウスはエサを積極的に探すが、分子モータータンパク質の1つである「KIF13A」遺伝子を破壊したマウスはあまり動き回らないほか、明るい所より暗い所に隠れようとする性格が強くなるといった不安を強く感じる「心配性」の表現を示すことが確認された。
　安心や不安といった感情は、神経細胞表面で働くセロトニン受容体がコントロールしていることから、研究グループでは、「KIF13A」遺伝子を破壊したマウスのセロトニン受容体を調査。その結果、神経細胞表面のセロトニン受容体の量が減っていることが判明したほか、通常の神経細胞内ではセロトニン受容体は細胞表面まで運ばれるものの、「KIF13A」遺伝子を破壊したマウスの神経細胞ではセロトニン受容体が細胞内に集積されていることも確認されたという。
　今回の成果は、セロトニン受容体のような脳内受容体だけでなく、分子モーターも高次の脳機能に関わっていることを示唆するものであり、研究グループではKIF13Aの働きが弱いと不安を強く感じ、精神的な疾患にかかりやすいリスクが上がる可能性があると指摘。また、抗不安薬や抗うつ剤としてはセロトニン受容体を標的とした薬物が多いが、今回の発見から、分子モーターもそうした薬物の標的となることが示されたと説明している。

セロトニンとGABAを合成するニューロンが離乳期に特異的に存在 - 北大　 [2012/10/23]マイナビニュース

　北海道大学(北大)は10月22日、生理活性アミン「セロトニン」だけでなくアミノ酸性神経伝達物質「GABA(γ-アミノ酪酸)」を合成するニューロンが、離乳期のラットの「背側縫線核」外側部に特異的に存在することを発見し、さらにこの「5-HT/GAD67」ニューロンは新しい環境に置かれた時に感じる不安などの軽度なストレスに反応しやすいことを明らかにしたと発表した。
　近年、人々を取り巻く社会環境の極端な変化によって、うつ病、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、不安障害などの「こころ」の疾患が問題化している。これらの疾患に対する第1選択薬である「セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)」は、シナプス間隙のセロトニン「5-HT」を増やすことにより、抗うつ、抗不安作用を発揮する仕組みだ。すなわち、5-HTは、情動ストレスに対する生体防御機構の調節に重要な役割を果たしていると考えられる。
　なお、「セロトニン作動性神経細胞」が集まる細胞群の1つである背側縫線核は、大脳皮質や扁桃体などに向けて5-HTを分泌しており、情動ストレスに対する生体防御機構の調節に重要な役割を果たしている神経細胞の「起始核」の1つだ。
　背側縫線核には、5-HT合成酵素である「TPH2」だけでなく、GABA合成酵素である「GAD67」も含有する神経細胞の「5-HT/GAD67ニューロン」の存在が知られている。しかし、その形態学的特性や生理学的機能との関連についてはまったく不明だった。そこでグループはこの問題に取り組んだのである。
　解析によれば、ラット背側縫線核外側部の5-HT/GAD67ニューロンは、生後3～4週齢の離乳期に一過性に出現することが判明。5-HT/GAD67ニューロンは、セロトニンのみを含有する5-HTニューロンよりも活動電位を生じる頻度が低いこと、合成したGABAを一般的なシナプス伝達には利用せず、「GABAトランスポーター1(GAT1)」によってGABA遊離や取り込みを調節することで、ニューロンの過剰興奮やそれに伴う障害を抑制している可能性が示唆された。
　さらに、5-HTニューロンは身体に危害が及ぶ危険や恐怖に対する重度のストレスに反応しやすいのに対し、5-HT/GAD67ニューロンは、新奇環境から受ける軽度の不安ストレスに反応しやすいことも明らかにされている。
　離乳期は、脳の神経回路の発達や再編成において極めて重要な時期だ。また、社会生活を営む第1歩として、個としての活動領域を広げ、ほかとのコミュニケーションを開始する重要な時期でもあるのもいうまでもない。
　この5-HT/GAD67ニューロンは、離乳期に受けるストレスの調節に重要な働きをしている可能性があり、詳細を調べることで、幼児期と成人期の情動行動の違いや情動発達およびその障害発症メカニズムを理解する一助になると期待されると、研究グループは語っている。～ここまで抜粋

　授乳期、臨界期直後の「離乳期に一過性に出現」ということは、この時期がピンポイントで重要ですね。母親が抱いての授乳、乳離れ時の赤ちゃんの感情が、その子の人生をあらかた決めるということではないでしょうか。「三つ子の魂百まで」がここまで実証されました。
　脳、体とも25歳ぐらいまで成長が続くようですが、排泄自立期、思春期、巣立ち期もポイントと思われます。
　愛情を感じて他を思いやれる人になるか、不安を感じて闘いの人になるか。環境の変化に対応できるか否か。
　このような仕組み、タイミングはヒト遺伝子が記憶し、どのように作用させるかは、環境、自分が決めます。環境、自分が作るものは、変えることができます。

人間の知性のピークは約2000年前

　Trends in Geneticsで発表された最新の研究によると、人間はゆっくりですが、確実に知性と感情の能力を失っているのだそうです。これを発表したのはスタンフォード大学のジェラルド・クラブツリー教授。同氏の主張によると、人間の知性のピークは約2000年前で、それ以降は降下しているとのこと。主張は正しいようにも思えますが、論争の余地があるようにも感じられます。
　クラブツリー教授は、人間の知性とは、私たちの進化の過程の間に生じた幾千もの遺伝子の結果であるとが指摘しています。実際に遺伝の面から見ると、人間の知性は旧石器時代の間に今の形状に達しており、このレベルの知性はサバイバルに要求されるもので、必要な知性が得られなかった人達の遺伝子は淘汰されたと思われます。これに関してクラブツリー教授は、論文の中で「ハンターをまとめる人が食べ物やシェルターを供給する的確な方法を考えられない限り、その子供達や弟子と共に死んだでしょう。」と主張しています。
　しかし現代において、私たちの人生は旧石器時代と比較して大変容易になっており、生き延びたり子孫を繁栄させる為に賢くなる必要はありません。結果として、私たちは知的遺伝子を強化しなくなったとのこと。その為、私たちの脳は虫垂を始めとするその他突起のように萎んでいっているらしく、教授は、人間はますます知的障害を引き起こす変異を受けやすくなると懸念しています。
　具体的にクラブツリー教授は、人間の知性の特定のアミノ酸を指定する遺伝情報を持つ2000から5000の遺伝子が、約3000年の内（今から120世代向こう）にかなり退化すると計算しています。その時点で同教授は、我々は知性と感情の安定を妨げるに充分の、最低でもふたつ以上の厳しい変異を受けるだろうと予想しています。

　遺伝子変異レベルについて考えても仕方ありませんが、抑制遺伝子がうまく発現、発達しなかった人たちが淘汰されたということではないでしょうか。逆に言えば、遺伝子変異を成し遂げたのは、抑制遺伝子がよく発現し強化したもの。そして抑制が知性を生んできました。
　抑制遺伝子が強化されている人にとっても、この懸念される環境は更なる強化、変異を受けやすくなる環境にあると言えます。
　

グルタミン酸と一酸化窒素

　沖縄科学技術大学院大学(OIST)は、神経化学伝達プロセスの重要な部分を特定したことを発表した。同成果はOIST細胞分子シナプス機能ユニットの高橋智幸教授と江口工学博士らの研究チームによるもので、米国科学誌「Neuron」に掲載された。

　神経細胞は興奮すると神経インパルスを発生させ、シナプスと呼ばれる連結部で、シナプス前細胞からシナプス後細胞に信号が伝達される。シナプス前細胞の中には「神経伝達物質」と呼ばれる化学物質を膜で包み込んだ小胞「シナプス小胞」が存在するが、これが神経インパルスによる刺激によりシナプス前細胞の細胞膜と融合して、神経伝達物質をシナプスの隙間に放出する(エキソサイトーシス)。シナプス伝達を高い頻度で何時間も失敗することなく続けるために、シナプス前細胞はエキソサイトーシスと、シナプス前細胞の細胞膜が細胞内に陥入してから分離して、小胞を再形成し、再利用に備えるプロセスであるエンドサイトーシスの2つのプロセスのバランスを保つ必要がある。

　そこで、研究者チームは、このバランスを細胞がいかにして維持するのかを明らかにするために、聴覚を中継するシナプスをスライス上に可視化し、シナプス前細胞の末端に阻害剤を注入することで、エンドサイトーシスを加速するタンパク質を探索した。
　その結果、鍵となるのはサイクリックGMP依存性プロテインキナーゼ(PKG)と呼ばれるタンパク質であることが判明。PKGは単独でエキソサイトーシス・エンドサイトーシスのバランスを保っているのではなく、分子シグナルの連鎖の一部として働くが、さらに研究を進めた結果、PKGの前の段階では、シナプス後細胞が神経伝達物質であるグルタミン酸に反応して、一酸化窒素ガスを生成していることを突き止めた。

　一酸化窒素はシナプス間隙を通過してシナプス前細胞に到達し、その中に含まれるPKGを活性化させる。一酸化窒素は心臓血管系では重要なシグナル分子として知られており、この一酸化窒素のシナプスにおける新たな役割の特定が、今回の研究で最も意義深い発見であると研究チームでは説明している。

　なお、今回の研究では特定の種類のシナプスを用いて行われたものの、こうした仕組みは他の興奮性シナプスについても同じように当てはまるはずであるため、今回の成果は脳機能についての根本的な問題に答えるものとなり、神経細胞が小胞のエンドサイトーシスをエキソサイトーシスと同調させて、シグナル伝達を持続する仕組みが示されたものであるとも研究チームでは説明している。～マイナビニュース

細胞の火消し

　理化学研究所(理研)は、細胞の核と細胞質間でタンパク質などを輸送する新しい運搬体分子「Hikeshi(火消し)」を発見し、細胞が環境ストレスを受けると、正常時とはまったく異なる輸送システムが働くことを見出したと発表した。
　成果は、理研基幹研究所今本細胞核機能研究室の小瀬真吾専任研究員と今本尚子主任研究員らの研究グループによるもの。研究の詳細な内容は、米科学雑誌「Cell」4月27日号に掲載された。

　酵母やカビなどの細菌やヒトを含む動植物は、「真核生物」と呼ばれ「真核細胞」で成り立っている。真核細胞は、転写やDNA複製などの遺伝子機能の場である核と、タンパク質合成の場である細胞質で構成され、これらは2層の脂質膜からなる「核膜」で隔てられている。
　核と「細胞質」の間では分子が絶え間なく往来しており、細胞の生命活動の基礎を成している形だ。この過程が、核膜に存在する「核膜孔複合体」を介した「核-細胞質間輸送」である。
　核-細胞質間輸送の運搬体分子が初めて発見されたのは1995年のことで、それが「importinβ(インポーチンベータ)」である。現在では、importinβファミリと総称される運搬体分子群が、正常時の細胞内で発現するタンパク質の核-細胞質間輸送の大部分を担うと考えられ、酵母からヒトまで進化的に保存された因子としても知られている。
　一方、細胞が飢餓、酸化、熱などの環境ストレスを受けると、ストレス時特有の反応が作動し、例えば、正常時に働く転写や翻訳は遮断される仕組みだ。この時の細胞内では、importinβファミリは効率よく機能しない。
　ちなみに環境ストレスとは、生物が自然界から受けるストレスのことである。細胞の場合、栄養不足、酸化ストレス、重金属、熱ストレス(温度変化)などがあり、生命活動に悪影響を与えるストレスは多様だ。今回の研究では、細胞が受けるストレスの優れたモデルケースとして熱ストレスを利用した(熱ストレスは、温度変化で速やかにストレス応答を誘引し、正常温度に戻すと速やかにストレスが解除されるという、切れのよい可逆性を持つ)。
　また、変性したタンパク質の立体構造形成を助ける「分子シャペロン」が動員され、細胞をストレスダメージから守るという巧妙な仕組みが働く。
　代表的な分子シャペロンの1つであり、熱ショックタンパク質の「Hsp(Heat Shock Protein)70」は、1970年代に、個体や細胞を熱などの環境ストレスにさらすと発現上昇するタンパク質として発見された。しかし、1980年代半ばになると分子シャペロンとして機能することもわかり、ミトコンドリアや小胞体などの細胞内輸送に関与することが明らかにされてきた。
　そして、熱ストレス時に効率よく核に移入することが知られていたが、その生理的重要性やその仕組みはわかっていなかった。

　そこで研究グループは、ヒトの生きた培養細胞の熱ストレス時に見られる核-細胞質間輸送反応を試験管内で再構築し、分子シャペロンHsp70を細胞質から核に運ぶ活性を調べた。すると、新しい運搬体分子が発見された。
　この運搬体分子は、酵母からヒトまで進化的に保存されたタンパク質だが、importinβファミリに属さない新しい構造を持っていた。研究グループは、この運搬体分子がストレス時に示す細胞機能から、「Hikeshi」と名付けた。

　細胞が環境ストレスを受けると、異常タンパク質が生まれてしまう。そこで分子シャペロンHsp70は、この異常になったタンパク質の機能を回復させるため、細胞内では「ATP(アデノシン三リン酸)結合型」と「ADP(アデノシン二リン酸)結合型」に変換される(Hsp70のATPaseサイクル)。
　Hsp70のATPaseサイクルには、シャペロンを補助する「Hsp40」や「Hsp110」などの「コシャペロン」の作用が必要だ。Hikeshiが働く仕組みを調べるために、輸送を再構築して解析された。その結果、HikeshiはHsp110などによりATP型に変換されたHsp70に結合し、細胞質から核にHsp70を運ぶことを突き止めた。
　一方、Hsp40によりADP型に変換されたHsp70から解離することも判明した。なお、Hsp110はADP型Hsp70をATP型に変換するコシャペロンで、Hsp40はATP型Hsp70をADP型に変換するコシャペロンだ。Hsp70はコシャペロンの作用でATP型とADP型に変換しながら、立体構造を失った異常タンパク質を正しく折りたたんで(立体構造を持たせる)機能を回復させる。

　これらのことから、分子シャペロンのシステムがHikeshiとHsp70の結合と解離を制御するまったく新しい輸送システムモデルを提示した。
　ADP型Hsp70は、変性タンパク質の立体構造を再構築し、核タンパク質と相互作用してその機能を制御する。Hikeshiで核に運ばれたHsp70などの分子シャペロンの働きによって、ストレスで誘引される核内構造や機能ダメージが修復される形だ。その結果、細胞はストレス状態から回復して生存できる。

　次に、Hikeshiを除去したヒトの培養細胞を作製し、その影響が調べられた。その結果、ストレスを受けた細胞は生存できなくなることが判明した。そしてHikeshi除去細胞は、Hsp70の核への移入が阻害されるため、ストレス要因を除去しても細胞はストレスから回復できずに死んでしまう。
　通常、ストレスを受けた細胞はダメージを受けるが、ストレス要因が除かれるとそのダメージが速やかに修復されてストレス状態から回復する。しかし、Hikeshiを除去した細胞では、ストレス要因が除かれてもダメージが修復されず、ストレス状態から回復しなかった。

　分子シャペロンの機能は老化や発生、またはがんや神経疾患と密接な関係がある。今回、細胞がストレスダメージを修復してストレス状態から回復するために、分子シャペロンの核内機能が重要であることを、Hikeshiの発見によって初めて実証することができた。
　また、ストレス時に駆動するHikeshi輸送経路の活性化には、分子シャペロンのシステム全体が寄与すると考えられる。これまで、importinβファミリーで担われる輸送のメカニズムの重要な部分は明らかにされていると考えられていたが、何が要因でその輸送効率が低下するのかはわかっていない。
　ストレス時に正常時の輸送がどのように低下し、また実際にストレス時にHikeshiで担われる輸送がどのように細胞内で分子シャペロンシステムと組み合わせて働くのかを明らかにすることが、これからの課題であると、研究グループはコメント。今後、この細胞機能がどのような仕組みで生体の高次機能に影響を及ぼすのかを明らかにすることを目指すとしている。～マイナビニュース

タンパク質合成を終了させるコドン

　東北大学は、遺伝病の原因となる異常タンパク質の合成を抑制する機構として、異常な「mRNA(メッセンジャーRNA)」の分解を促進する新しい品質管理機構を発見したと発表した。成果は、東北大学大学院薬学研究科の稲田利文教授らの研究グループによるもの。研究の詳細な内容は、4月12日付けで米科学誌「Molecular Cell」に掲載された。

　ヒトの体を構成する約60兆個の細胞は、多種多様な機能を持つ。ヒトの遺伝子の数は2万数千個に過ぎないが、最終的なタンパク質の種類が数10倍程度まで増えることで、多様な細胞の機能が担われている。これは、タンパク質を合成する際の鋳型となるmRNA(タンパク質合成の設計図となる遺伝情報を持つRNA(リボ核酸))の種類を増やす仕組みが存在するからだ。
　しかし、このmRNAの種類が増加する際には、エラーも同時に起こる。エラーの結果によって生じた異常なmRNAからは異常なタンパク質が合成され、細胞機能に悪影響を及ぼす可能性があるのだ。
　このような危険を回避するために、細胞は品質管理機構を持っており、異常なmRNAを認識して排除することで、異常タンパク質の合成を抑制している。今回、研究グループでは、異常タンパク質の合成を抑制する新たな品質管理機構を明らにした。

　タンパク質合成を終了させる「終止コドン」(コドンは3つの連続した塩基からなり、それぞれ1つのアミノ酸に対応しているが、終止コドンには対応するアミノ酸がなく、タンパク質合成を終了させるコドンとして機能している)を持たないmRNAは細胞内に多く存在し、かつ遺伝病の原因となる。
　これまでに、この終止コドンを持たないmRNAからは、タンパク質がほとんど合成されないことが明らかにされてきた。その分子機構について解析を行った結果、タンパク質とRNAから構成される巨大な装置「リボソーム」(それぞれがタンパク質とRNAから構成される大小2つのサブユニットからなり、mRNAの持つ遺伝情報に従ってアミノ酸同士を結合させてタンパク質合成を担う)がmRNAの末端で停滞した場合に、特異的なタンパク質複合体「Dom34:Hbs1複合体」が結合し、リボソームを解離させることを見出したのである。
　また、リボソームが解離する結果、終止コドンを持たない異常なmRNAが、速やかに分解されることも明らかになった。なお、mRNAは直鎖状の構造をしており、細胞内のmRNAは、複数のタンパク質が集合してできた複合体の酵素である「エキソソーム」によってその末端から効率よく分解される仕組みだ。

　この研究成果により、細胞の持つ新たな品質管理の仕組みが分子レベルで明らかになるだけでなく、遺伝病の原因となるさまざまな異常タンパク質の合成を効率的に抑制する治療薬の開発にも貢献することが期待されると、研究グループはコメントしている。また、この新発見は教科書における品質管理機構の記載について、書き換えを迫るものだとした。～マイナビニュース