慢性疼痛における脳内神経回路の組み換え

慢性疼痛は“脳が引き起こす痛み”とされ、通常の鎮痛薬では効果が乏しく、医学的にも根治療法は未だ確立されぬままでいます。

そのとき脳の中では、一体どんな神経回路の変化が実際に起こっているのでしょうか？

 

自然科学研究機構・生理学研究所の鍋倉淳一教授らの研究グループは、

2011年に最先端の二光子レーザー顕微鏡イメージング技術を用いて、慢性疼痛（神経障害性疼痛）の際に、

脳の神経回路の活発な組み換え（痛覚関連神経回路の形成）が起こることを発表しました［Kim & Nabekura 2011；Eto et als. 2011；Kim et als. 2011］。

 

ふつう、触覚を伝える神経回路と痛覚を伝える神経回路は分かれていますが、

慢性疼痛（神経障害性疼痛）になると、神経回路の再編が起こり、

「触っただけでも痛い」と感じる――「異痛症」（アロディニア）と言います――痛覚関連神経回路が形成されてしまっているわけです。

 

マウスの坐骨神経が損傷した神経因性慢性疼痛モデルマウスで、脳の１次体性感覚野の状態を調べたところ、

末梢神経の損傷による異常な痛覚により、体性感覚野の神経回路をつくるシナプスが、損傷後数日以内に劇的に変化し、

末梢神経の損傷前に存在していたシナプスは減ったり無くなったりしてしまうのに対して、

逆に、異常な痛覚に応じたシナプスが強くなったり、新たに作られたシナプスがそのまま残り、

その結果、実際に体性感覚野の神経の活動が活発になり、

痛み刺激に対して過剰に反応する（ちょっと触れただけで痛いと感じる）ようになることを見出したのです。

 

そして、その体性感覚野からの過剰な出力を受け、前帯状回（ACC）の活動も活性化し、

これが痛覚を増強し、慢性疼痛を生じていることを明らかにしたのです［Eto et als. 2011］。

反対に、慢性疼痛を起こしたマウスの体性感覚野の神経の活動を薬によって抑えると、

前帯状回（ACC）の活動も抑えられ、マウスの慢性疼痛行動が減ることも判明しています。

 

鍋倉淳一教授らの研究グループは、その後2016年に、この１次体性感覚野における神経回路の組み換え（痛覚関連神経回路の形成）において、

シナプスの形成・除去に作用するアストロサイト（グリア細胞）が重要な役割を果たしていることを明らかにしています［Kim et als. 2016］。

末梢神経損傷の刺激を受けると、１次体性感覚野でアストロサイトが未熟期の性質を再獲得し、トロンボスポンジンという糖タンパク質を放出して、

神経細胞同士のつながりを再編成し、末梢感覚に対して過剰応答する痛覚回路が作られること、

しかもこの再編成された痛覚回路は長期的に維持されることが見い出されたのです。

 

そしてさらに今年2022年には、これとは反対に、

末梢神経からの疼痛入力を薬剤で一過性に抑えた状態で、１次体性感覚野のアストロサイトを人為的に活性化させることで、

治療中のみならず治療後も長期間にわたって、疼痛改善効果の持続に成功したとのことです［Takeda et als. 2022］。

アストロサイトの活性化により、１次体性感覚野の神経回路のつなぎ目であるスパインが除去されること、

特に疼痛形成の時期にできたスパインが除去されやすいことが確認されたことから、

疼痛入力を抑制した状態でアストロサイトを活性化させると、疼痛関連スパインが除去され、

疼痛関連回路の編成組み換えが起こり、異痛症も起こさない回路になっていることが示唆されます。　

 

＜文　献＞

Kim, S.K. & Nabekura, J., 2011  Rapid synaptic remodeling in the adult somatosensory cortex following peripheral nerve injury and its association with neuropathic pain, in Journal

    of Neuroscience, vol.31, no.14, pp.5477-82.

Eto, K., Wake, H., Watanabe, M., Ishibashi, H., Noda, M., Yanagawa, Y. & Nabekura, J., 2011  Inter-regional contribution of enhanced activity of the primary somatosensory cortex to

    the anterior cingulate cortex accelerates chronic pain behavior, in Journal of Neuroscience, vol.31, no.21, pp.7631-6.

Kim, S.K., Kato, G., Ishikawa, T. & Nabekura, J., 2011  Phase-specific plasticity of synaptic structures in the somatosensory cortex of living mice during neuropathic pain, in

    Molecular Pain, vol.7(1):87.

Kim, S., K., Hayashi, H.,  Ishikawa, T., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Inada, H., Roh, S. E., Kim, S. J.,  Lee, G., Bae, H.,  Moorhouse, A. J., Mikoshiba, K., Fukazawa, Y., Koizumi, S.

    &Nabekura, J.,  2016  Cortical astrocytes rewire somatosensory cortical circuits for peripheral neuropathic pain, in Journal of Clinical Investigation, vol.126, no.5, pp.1983-97.  

Takeda, I., Yoshihara, K., Cheung, D. L., Kobayashi, T.,  Agetsuma, M., Tsuda, M., Eto, K., Koizumi, S., Wake, H., Moorhouse, A. J.  & Nabekura, J., 2022  Controlled activation of

    cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour, in Nature Communications, vol. 13, article 4100.

 

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動物とヒトの磁気感覚

動物が磁気を感覚刺激として利用するためには、特殊な光受容タンパク質「クリプトクロム」と、「ＩＳＣＡ１」（Iron-Sulfur Cluster Assembly 1）というタンパク質の結合が少なくとも必要であることがわかってきています。現にこの結合は、伝書鳩として用いられてきたカワラバトの体内でその仕組みが明らかにされ［Arai et als.2022］、のみならず、磁気感覚をもつことが判明しているショウジョウバエやオオカバマダラ（渡りをする蝶）でも存在が見い出され、またやはり近年磁気感覚をもつことが指摘されるようになったクジラでも見い出されているそうです［出村 2002,p.56］。

そもそも「クリプトクロム」は、光受容タンパク質として青色光を受容し、概日リズムの形成に関わるとされるような、多くの動物種に不可欠のタンパク質ですし、「ＩＳＣＡ１」もまた、もとは細胞内のミトコンドリアで、代謝反応に必要な鉄硫黄クラスターを運ぶタンパク質ですから、ミトコンドリアをもつようになった真核生物には広く共有されるタンパク質です。とするなら磁気感覚とは、一部の限られた動物の特殊な能力というよりは、多くの動物にありふれた、視覚や聴覚に近い一般的な感覚である可能性が示唆されます［出村 2002,p.56］。

とくに「クリプトクロム」は、光受容というその性質上、目の網膜に発現するタンパク質ですから、カワラバトや、あるいはヨーロッパコマドリのような渡り鳥では、地球の磁力線の方向が実際に見えている、いいかえれば磁気感覚は視覚の一環である可能性すらあることになります（ここでは詳述できませんが、その実際のメカニズムがホアとモウリットセンらにより、示されてきています［Hore&Mouritsen 2022=2022］）。しかし実際のところ、それはどんな景色となって見えているのでしょう⁉

もちろんまだよくわかってはいません。もし「クリプトクロム」と「ＩＳＣＡ１」の結合からシグナルを受け取る受容体タンパク質が、網膜の中でも桿体細胞に働くなら、磁気の強弱が明暗のちがいとして、錐体細胞で働くなら、色のちがいとして、あるいは網膜内で分布のパターンをつくるなら、磁気の強弱や磁力線の方向が縞模様などの模様になって見えるのかもしれません。

しかし、鳥類のように見えはしなくても、他のさまざまな動物でも、磁気感覚の存在を前提するほかない行動が報告されています。世界中の数百の放牧地の8000頭のウシと3000頭のシカをグーグルアースの衛星写真で調べたところ、安静時には北（正確には磁北極）の方角を向いていることを、2008年にドイツのグループが明らかにしていますし［Begall et al. 2008］、2011年にはアカギツネが草藪や雪の下の小動物を捕獲するとき、75％の割合で磁北極に対して20°東の方角に頭を向けていたことも報じられています［Červený et al. 2011］。魚類ではメバルの回遊行動に磁場が影響することも報告されています［出村 2002,p.57］。いずれも、磁気感覚が前庭感覚等に絡みついて生じている現象かもしれません。実際、磁気感覚が磁力を通して地球との関係性を示すセンサーだとすれば、前庭感覚は重力を通して地球との関係性を示すセンサーですから。

そして最後に、驚くべきことに、私たちヒトにおいても、「クリプトクロム」と「ＩＳＣＡ１」の結合は立派に存在することが明らかになっているのです！［出村 2002, p.57］　しかし私たちには、ふつう磁気感覚などあるようにはみえません。あるいは少なくとも意識できません。それはおそらく、「クリプトクロム」と「ＩＳＣＡ１」の結合からのシグナルを神経系の電気信号に変換するメカニズムが失われたり退化したのかもしれません。しかし例外というべきかどうなのか、「霊感」の強い人やHSPの人などには、磁気感覚が強い方があります。この方々には、この動物たちの磁気感覚が退化することなく保存されているということでしょうか。ここから「霊感」やHSPの謎の一端が明らかになるなら面白いことです。

それにしてもなぜヒトでは、わざわざこの動物たちの共有財産、磁気感覚を喪失したのでしょうか？　いやいや、喪失したそのおかげで、少なくともこの100年来、私たちは実に様々な電子機器を自由に使いまくる自由を手に入れることができたのだ、という意見もあります。しかしだとすれば私たちは、それと知らずに、あるいは無害と思い込んだまま、他の多くの生物種に、人工磁場の悪影響を及ぼしてしまっている可能性も否定できなくなってしまうかもしれませんね。

 

＜文献＞

Begall, S.,Červený, J., Neef, J., Vojtech, O. & Burda, H., 2008. Magnetic alignment in grazing and resting cattle and deer, in Proceedings of the National Academy of Sciences of the

　U.S.A., vol.105, pp.13451–5.  

Červený, J.,  Begall, S., Koubek,P., Nováková, P. &Burda,H.,2011  Directional preference may enhance hunting accuracy in foraging foxes, in Biological Letters, vol.7, pp.355–7.

出村正彬、2022　「動物たちの磁気感覚」『日経サイエンス』第52巻8号、pp.55-7。

Hore, P. J. & Mouritsen,H., 2022  The quantum nature of bird migration, in Scientific American, vol.326, no.4, pp.27-31. ＝熊谷玲美訳、2022「鳥には地磁気が見えている」『日経サイエンス』第52巻8号、pp.49-54.

 

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