慢性疼痛は“脳が引き起こす痛み”とされ、通常の鎮痛薬では効果が乏しく、医学的にも根治療法は未だ確立されぬままでいます。
そのとき脳の中では、一体どんな神経回路の変化が実際に起こっているのでしょうか？
自然科学研究機構・生理学研究所の鍋倉淳一教授らの研究グループは、
2011年に最先端の二光子レーザー顕微鏡イメージング技術を用いて、慢性疼痛（神経障害性疼痛）の際に、
脳の神経回路の活発な組み換え（痛覚関連神経回路の形成）が起こることを発表しました［Kim & Nabekura 2011；Eto et als. 2011；Kim et als. 2011］。
ふつう、触覚を伝える神経回路と痛覚を伝える神経回路は分かれていますが、
慢性疼痛（神経障害性疼痛）になると、神経回路の再編が起こり、
「触っただけでも痛い」と感じる――「異痛症」（アロディニア）と言います――痛覚関連神経回路が形成されてしまっているわけです。
マウスの坐骨神経が損傷した神経因性慢性疼痛モデルマウスで、脳の１次体性感覚野の状態を調べたところ、
末梢神経の損傷による異常な痛覚により、体性感覚野の神経回路をつくるシナプスが、損傷後数日以内に劇的に変化し、
末梢神経の損傷前に存在していたシナプスは減ったり無くなったりしてしまうのに対して、
逆に、異常な痛覚に応じたシナプスが強くなったり、新たに作られたシナプスがそのまま残り、
その結果、実際に体性感覚野の神経の活動が活発になり、
痛み刺激に対して過剰に反応する（ちょっと触れただけで痛いと感じる）ようになることを見出したのです。
そして、その体性感覚野からの過剰な出力を受け、前帯状回（ACC）の活動も活性化し、
これが痛覚を増強し、慢性疼痛を生じていることを明らかにしたのです［Eto et als. 2011］。
反対に、慢性疼痛を起こしたマウスの体性感覚野の神経の活動を薬によって抑えると、
前帯状回（ACC）の活動も抑えられ、マウスの慢性疼痛行動が減ることも判明しています。
鍋倉淳一教授らの研究グループは、その後2016年に、この１次体性感覚野における神経回路の組み換え（痛覚関連神経回路の形成）において、
シナプスの形成・除去に作用するアストロサイト（グリア細胞）が重要な役割を果たしていることを明らかにしています［Kim et als. 2016］。
末梢神経損傷の刺激を受けると、１次体性感覚野でアストロサイトが未熟期の性質を再獲得し、トロンボスポンジンという糖タンパク質を放出して、
神経細胞同士のつながりを再編成し、末梢感覚に対して過剰応答する痛覚回路が作られること、
しかもこの再編成された痛覚回路は長期的に維持されることが見い出されたのです。
そしてさらに今年2022年には、これとは反対に、
末梢神経からの疼痛入力を薬剤で一過性に抑えた状態で、１次体性感覚野のアストロサイトを人為的に活性化させることで、
治療中のみならず治療後も長期間にわたって、疼痛改善効果の持続に成功したとのことです［Takeda et als. 2022］。
アストロサイトの活性化により、１次体性感覚野の神経回路のつなぎ目であるスパインが除去されること、
特に疼痛形成の時期にできたスパインが除去されやすいことが確認されたことから、
疼痛入力を抑制した状態でアストロサイトを活性化させると、疼痛関連スパインが除去され、
疼痛関連回路の編成組み換えが起こり、異痛症も起こさない回路になっていることが示唆されます。
＜文 献＞
Kim, S.K. & Nabekura, J., 2011 Rapid synaptic remodeling in the adult somatosensory cortex following peripheral nerve injury and its association with neuropathic pain, in Journal
of Neuroscience, vol.31, no.14, pp.5477-82.
Eto, K., Wake, H., Watanabe, M., Ishibashi, H., Noda, M., Yanagawa, Y. & Nabekura, J., 2011 Inter-regional contribution of enhanced activity of the primary somatosensory cortex to
the anterior cingulate cortex accelerates chronic pain behavior, in Journal of Neuroscience, vol.31, no.21, pp.7631-6.
Kim, S.K., Kato, G., Ishikawa, T. & Nabekura, J., 2011 Phase-specific plasticity of synaptic structures in the somatosensory cortex of living mice during neuropathic pain, in
Molecular Pain, vol.7(1):87.
Kim, S., K., Hayashi, H., Ishikawa, T., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Inada, H., Roh, S. E., Kim, S. J., Lee, G., Bae, H., Moorhouse, A. J., Mikoshiba, K., Fukazawa, Y., Koizumi, S.
&Nabekura, J., 2016 Cortical astrocytes rewire somatosensory cortical circuits for peripheral neuropathic pain, in Journal of Clinical Investigation, vol.126, no.5, pp.1983-97.
Takeda, I., Yoshihara, K., Cheung, D. L., Kobayashi, T., Agetsuma, M., Tsuda, M., Eto, K., Koizumi, S., Wake, H., Moorhouse, A. J. & Nabekura, J., 2022 Controlled activation of
cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour, in Nature Communications, vol. 13, article 4100.
