JAMA. 2012;308(19):1985-1992. doi:10.1001/jama.2012.13872.
プロトコールによる鎮静に加えて一日一回鎮静の中断を行うことはメリットが増えるか？
というRCTがカナダのCTGから出ましたね（注１）。
以下サマリーと感想です。
背景
プロトコールに従った鎮静と一日一回鎮静の中断は、鎮静を最小限とし人工呼吸期間とICU滞在期間を短縮させる2つの戦略である。我々はこの２つの戦略を併用すればさらに有益性が高まるという仮説を立てた。
目的
重症患者を対象として、プロトコールに従った鎮静と、鎮静プロトコールに一日一回鎮静の中断を加えた鎮静を比較すること。
デザイン、セッティング、患者
2008年1月から2011年7月までの間、カナダおよび米国の16か所の三次病院の内科・外科ICUにおいて、430人の成人の重症人工呼吸患者を対象とした無作為化対照試験。
介入
鎮静は、オピオイドかつまたはベンゾジアゼピンの持続投与で行った。対象患者を無作為に、鎮静プロトコール群 (n=209; 対照群)、または鎮静プロトコールに鎮静中断を併用する群(n=214; 中断群)に割り付けた。看護師が鎮静スケール（8施設でSedation-Agitation Scale、8施設でRichmond Agitation Sedation Scale）を使用して1時間ごとに評価し、調節して比較的浅い鎮静レベルを目標とした（SAS 3-4でRASS 0- -3）。治療群で鎮静の中断後に鎮静を再開する必要がある場合には、看護師が中止前の半量で投与を開始した。患者は一日一回、せん妄の有無の評価 (Intensive Care De- lirium Screening Checklist)、人工呼吸器離脱可能かどうかの評価を受けた。
主要評価項目
主要評価項目は抜管成功までの期間とした。二次評価項目は、滞在日数、鎮静・鎮静薬の使用量、管類の事故抜去、せん妄、看護婦と呼吸療法士の仕事負担 (10ポイントのビジュアルアナログスケールVASによる) であった。
結果
抜管成功までの期間の中央値は中断群と対照群両者とも7日であった（中央値 [四分範囲(IQR)], 7 [4-13] vs 7 [3-12]; 中断群のハザード比(HR), 1.08; 95%信頼区間(CI), 0.86-1.35; P=0.52）。ICU滞在期間と在院期間は、中断群と対照群で差がなかった（ICU滞在期間: 中央値 [IQR], 10 [5-17] vs 10 [6- 20]; P=0.36、在院期間: 中央値 [IQR], 20 [10-36] vs 20 [10-48]; P=0.42）。鎮静中断群で、ミダゾラム、フェンタニルの１日投与量が多く（ミダゾラム: 平均102 mg/d vs 82 mg/d; P = 0.04，フェンタニル: 中央値 [IQR], 550 [50-1850] vs 260 [0-1400]; P<0.001 ）、ベンゾジアゼピンと麻薬系鎮痛薬のボーラス回数が多かった（ベンゾジアゼピン: 平均, 0.253 vs 0.177; P = 0.007, 麻薬系鎮痛薬: 平均 2.18 vs 1.79; P<0.001）。気管チューブの事故抜管は、中断群で214人中10人(4.7%) 、対照群で207人中12人(5.8%)に生じた（リスク比(RR) 0.82; 95% CI, 0.36-1.84; P=0.64）。せん妄の発生率は、群間で差がなかった（53.3% vs 54.1%; RR 0.98; 95% CI, 0.82-1.17; P = 0.83）。看護師の負担感は中断グループで多かった（VAS 4.22 vs 3.80; 平均差 0.41; 95% CI, 0.17-0.66; P = 0.001）。
結論
鎮静プロトコールに従って鎮静を受ける人工呼吸成人患者にとって、毎日の鎮静中断の追加は人工呼吸またはICU入室期間の短縮につながらなかった。
感想
本研究は、一日一回鎮静の中断という2000年以降の人工呼吸患者の鎮静法の王道に対して真っ向から反論を提示したと言ってもよいでしょう。確かに、目標鎮静レベルを浅い範囲に留めさえすればよく、鎮静の中断によって生じる弊害に比べればその中断の利益はないという意見があるのも確かです（注2）。
しかし、鎮静・鎮痛薬を積極的に減量したり中止して、始めてその薬が必要ないとわかる場面をしばしば経験します。本研究のように一定の鎮静レベルを目標に行う持続投与は、そのレベルに収まっていれば薬剤投与速度を調節する必要がなくなり、結果として必要のない薬剤への曝露が継続されるかもしれません。
また、本研究では、興奮や窮迫を示した患者に対して必要に応じて看護師が鎮静・鎮痛薬をボーラス投与可能なプロトコールが採用されています。
ベッドサイドで大わらわのナーシングスタッフは、患者にストレスが少しでも及んでいると判断すれば、何らかの強い意思、外力が働かない限り、ボーラス投与や持続投与の再開を選択するはずです。実際にナーシングスタッフは一日一回鎮静の中断により労力が増えたと答えていますしね。
さらに、使われた鎮静薬がベンゾジアゼピンで、鎮静を中断しても薬剤の効果遷延や離脱症状にナーシングスタッフが苦労し（てボーラス投与を行い結果として鎮静薬の投与量が増え）た可能性が否定できません。経験上、中断後しばし“我慢する”か、鎮痛薬、ハロペリドール、デクスメデトミジンなどで“逃げる”とスッキリ覚醒することも少なくありません。また、そもそも病態の改善が得られていないときに、“無理に”鎮静の中断を行ってもうまくいかないことも多く、集中治療専門医の適切な判断が無理な鎮静の中断や無駄な薬剤の継続を防ぐこともあると思いますよ（注3）。
まとめると、ベンゾジアゼピンの薬理学的特徴や病勢を考慮することなく一様に鎮静を中断すれば、結果としてその投与量が増えることも想像に難くない、と思ってしまう。
私自身としては当分の間、過剰な鎮静を避けるために、「鎮静は中断してみなければ必要ないことがわからない」ので、“積極的”かつ“うまく”減量、中止するプラクティスを変更する予定はありません。ただ、一人の冷静な臨床家として、仮に「一日一回鎮静の中断」が、「厳格血糖コントロール」のように今後更なる逆風に曝され、“標準”の範囲から逸脱するようであれば、あっさり捨てる勇気は持っています（注4）。
この世界は、右に大きくぶれたと思ったら、左に大きく揺さぶる人たちが必ずと言ってよいほど現れます。 おもしろくてやめられない理由の一つです。
注１：Intensivist「呼吸器離脱」の座談会が長くなってしまったので、つづきを次号（2013年 1月号「ACS」）に掲載します。その中にも、コーヒーブレイクでこの論文の紹介とコメントを載せました。ワタシのコメントはほぼ同様ですが（ごめんなさい）、大庭先生のコメントもついていますので読んでください。というより、慢性人工呼吸病院のナマの話題もあったりして面白い「続編」になっています。
注２：確かに、この一日一回鎮静の中断のランドマーク研究である2000年のKressの論文では、鎮静中の鎮静スケール目標はRamsey 3-4（３：指示に対してのみ応答する程度、４：患者は眠っているが、眉間を軽く大声での呼びかけにすばやく反応する）で、確かに少し深いですので、そういう深い鎮静にはとくに１日１回鎮静の中断が有効であるが、本研究のような中等度～浅い鎮静（本研究はRASS 0- -3で、-3は若干深いですね、目を開けても視線を固定できない）なら、中断するメリットが減ると考えるのは自然ではありますが。
注３：と、期待しているだけで証明されたわけではありません。ただ、我々の“職人”としての存在意義も少しはないとね。実際、私の身近では、エビデンス評論家を育てるのではなく、臨床的真摯さ、センスを持つ集中治療医を育成しているつもりです。
注４：敗血症に対するHES製剤という例もありますね。自分の◯◯（嗜好、信念、過去のプラクティス、研究結果、など）にしがみついて冷静な目を失うと、結局、自己否定、矛盾につながります。ミイラ取りがミイラになってはいけません。