https://news.yahoo.co.jp/articles/6565fe17779076f0a97d7c870ce1d51704646902
カリフォルニア大学バークレー校の研究者たちは2005年、若いマウスと高齢のマウスの血管を外科的処置によって結合し、血液循環を共有するという画期的な実験に成功した。
老化する人間の細胞を「若返らせる」ことに成功：研究結果
驚くことに、この「異時性並体結合」と呼ばれる後天的な結合によって、高齢のマウスの軟骨や筋肉、肝臓、骨などを若返らせ、加齢の兆候を“逆転”させられることが示された。あたかも若いマウスの血液が、老いたマウスを若返らせたように見えたのである。
それでは、この若返りに寄与する要因は何なのだろうか？
この疑問を解消すべく進められた今回の実験では、若返りのために若い血液は必要ではないことが明らかにされている。学術誌『Aging』で発表された新たな研究によると、高齢マウスの血しょう（血漿）を希釈してたんぱく質を加えるだけで、若い血液を注入したときと同等の結果が得られたというのだ。
年齢とともに衰える組織再生能力
かつて若いマウスと老いたマウスの結合実験でみられた高齢マウスの“若返り”には、ふたつの解釈があった。ひとつめは若い血液に含まれている特別な何かが高齢マウスの組織再生能力を活性化させたというもの。そしてもうひとつは、加齢とともに特定のたんぱく質の値が上昇して有害となる可能性で、それらの“有害物質”が若いマウスとの結合により除去または中和された、という解釈だ。
ところが、高齢マウスの血液を共有した若いマウスには、老化の兆候が見られた。これは若いマウスが老化した血液の影響を受けた証拠であり、有毒物質が完全に除去されたわけではないことを示している。
「わたしたちは、老化を一過性のもの、そして可逆性の再生能力の低下が原因であると考えました」と、カリフォルニア大学バークレー校バイオエンジニアリング学科のイリーナ・コンボーイ教授は説明する。「例えば臓器内の新しい組織をつくる能力は、超高齢者であっても壊れた細胞や組織を健康なものに置き換えることで、基本的に若者レヴェルまで回復させることができるというものです。この能力は年齢とともに非生産的になる特定の化学物質によって調節されていると考えたのです」
つまり、加齢に伴う特定のたんぱく質の蓄積が組織の維持・修復の主な阻害要因であり、血液の交換でこれらのたんぱく質を希釈されたことが、若返りの背後にあるメカニズムではないかと考えたわけだ。
これを検証するために、研究チームは若くも老いてもいないニュートラルな成分を血液に混ぜて希釈することを思いついた。ニュートラルな成分とは、血液の一部である血漿の最も基本的な成分である生理食塩水に、アルブミンと呼ばれるたんぱく質を加えたものだ。
アルブミンは血漿たんぱく質の約60パーセントを占め、栄養や代謝物質を運搬したり、血液の浸透圧を維持したりする役割がある。生物学的そして生化学的な血液の健康に必要とされるたんぱく質なのだ。
ニュートラルな血液成分で高齢マウスの血液を希釈して健康を改善できるなら、老いた血液中の有害物質を薄めることが若返りにつながるということになる。反対に、若いマウスの血液を希釈することで老化の兆候が見られるなら、若い血液中の“若返り物質”の希釈が老化につながることになる。
“若返り”に若者の血液はいらない
実験では、高齢マウスの血漿の半分をニュートラルな成分に置き換えた。すると驚くことに、若い血液を交換したときと比較して、脳、肝臓、筋肉に同等かそれ以上の若返り効果があることが判明した。具体的には、希釈した血漿によって広範囲の組織が若返り、筋肉が修復した。また、皮膚や内臓の線維化に減少がみられ、脳の記憶にかかわる海馬の神経幹細胞が増加した。
一方で、若いマウスに同じ処置を施しても、健康に悪影響を及ぼすことはなかった。つまりこの発見は、若い血液に若返り物質が含まれているのではなく、老化によって上昇または蓄積する有害物質の除去に若返りのヒントがあることを示しているのだ。
研究チームは、この処置のあとに血液中のたんぱく質がどのように変化したかを調べるために、マウスの血漿で発現しているたんぱく質の機能を解明するプロテオミクス解析を実施した。さらに、治療用血漿交換を受けたヒトの血漿についても同様の分析を進めた。
その結果、ヒトとマウスにおける血漿の交換プロセスは、分子的なリセットボタンのような役割を果たすことがわかった。加齢とともに上昇する多くの炎症誘発性たんぱく質の濃度を低下させる一方で、血管形成を促進するような有益なたんぱく質を大量にリバウンドさせることを発見したのだ。
「これらのたんぱく質のなかには特に興味深いものがいくつかありました。将来的には、これらのたんぱく質を追加する治療法や、薬剤の候補として見ていくことになるかもしれません」と、カリフォルニア大学のコンボーイは言う。
疾患の治療にも利用可能に？
ちなみに、血漿中にある病気の原因となる物質を取り除く血漿の交換療法は、さまざまな自己免疫疾患の治療のためにすでに米食品医薬品局（FDA）で承認されている。ヒトにおける血漿交換療法には2～3時間かかり、副作用はないか軽度であるという。
研究チームは現在、ヒトにおける希釈血漿の交換が高齢者の全体的な健康状態を改善し、筋肉の消耗、神経変性、2型糖尿病、免疫機能の低下など、加齢に伴う疾患の治療に利用できるか判断するための臨床試験の最終段階に入っているという。
論文の共著者であるドブリ・キプロフは、次のように結んでいる。「この知見が老化のためだけでなく、免疫調節のためにも血漿交換を利用する研究への扉を開くことを期待しています」
https://wired.jp/2019/09/22/reverse-aging-with-three-drugs/?utm_source=yahoo.co.jp_news&utm_campaign=yahoo_ssl&utm_medium=referral「若返りの薬」の実現につながるか？ 人間のエピジェネティック時計を“巻き戻せる”という研究結果
免疫細胞をつくる「胸腺」と呼ばれる臓器に、まるで時間を巻き戻したかのような老化の逆転が見られた──。ヒトの男性に成長ホルモンと2種の糖尿病薬をサプリメントとして投与した結果、胸腺の機能回復およびエピジェネティックな老化を“逆転”させることに初めて成功したという論文が、このほど発表された。非常に小規模で対照群も含まれないため大規模な研究による検証が必要だが、加齢に大きく影響される胸腺の回復とエピジェネティック時計の“逆転”は、注目すべき結果と言える。
Nature
2019.09.22 SUN 19:00
今回の研究に参加した少人数の男性に聞いたなら、誰もが「イエス」と答えることだろう。少なくとも加齢の影響がてきめんに現れることが知られている「胸腺」と呼ばれる免疫細胞をつくる臓器には、まるで時間を巻き戻したかのような老化の逆転が見られたからだ。しかもエピジェネティクス（DNAの配列変化によらない遺伝子発現を制御伝達するシステムとその学術分野）をベースとした“遺伝子時計”も、この治験による“若返り”を示していたのである。
このほど学術誌『Aging Cell』に掲載された論文によると、研究ではヒトの男性に成長ホルモンと2種の糖尿病薬を1年間、サプリメントとして“投与”した。その結果、胸腺の機能回復およびエピジェネティックな老化を逆転させることに初めて成功したと報告している。
この研究は非常に小規模なもので対照群も含まれていなかったため、より大規模な研究が必要になる。しかし、加齢に大きく影響を受ける胸腺の回復と、エピジェネティック時計の“減速”ではなく“逆転”という結果は、一種の未来を感じさせるものだ。
胸腺の免疫機能を回復させる成長ホルモン
1980年代、年老いたラットや犬に成長ホルモン分泌細胞を移植したところ、明らかに免疫系が回復したというふたつの研究があった。これらの研究は、免疫系に重要な働きをするものの加齢によって脂肪の塊となってしまう「胸腺」の機能を、成長ホルモンによって回復させられるかどうかを試したものだった。
胸骨の後ろに位置する胸腺は、骨髄で生産された前駆細胞をT細胞へと分化成熟させたり、リンパ球を造成したりする免疫機能に重要な臓器である。しかし思春期を終えると、胸腺の機能は加齢に伴って急速に低下して萎縮し、だいたい65歳までにはT細胞を生成する能力すらなくして脂肪組織になってしまうという。
カリフォルニア州の低温生物研究企業である21st Century Medicineの免疫学者グレゴリー・フェイ博士は、誰もこのときの動物実験をフォローアップしていなかったことに気づき、成長ホルモンの効果に興味を覚えた。しかし成長ホルモンにはインスリンを抑制して血糖値を上げる働きがあるため、糖尿病を誘発するおそれがある。
そこで1996年、46歳となったフェイ博士は自ら「ヒト成長ホルモン」と糖尿病に効果のある「デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）」を1カ月間服用して経過をみた。すると彼の胸腺には、いくらか再生が確認できたという。
被験者9人のトライアル
フェイ博士らによる今回の研究は、“抗老化”作用のある3種の薬を組み合わせ、それらの効果を1年間かけてヒトの男性9人で試したものだ。
研究チームは51歳から65歳までの健康な白人男性9人を対象に、胸腺再生による免疫修復を試みた。このトライアルの目的は、成長ホルモンの投与によって機能停止寸前の年齢にあるヒトの胸腺が再生するかどうか、そして免疫システムが老化する兆候を予防または逆転させられるかどうか検証するためだ。
実験では「成長ホルモン」のほか、抗インスリン効果のある「DHEA」と「メトホルミン」の3種の薬を1年間投与した。DHEAとメトホルミンは糖尿病の薬として使用されるかたわら、両方とも加齢による有害な作用に対抗する働きがあることが、以前の研究により示唆されている。
研究チームは、被験者の血液サンプルおよび磁気共鳴画像法（MRI）で、開始時と終了時の胸腺の組成を分析した。さらに生物学的な年齢を推し量るために、4つの異なるエピジェネティクな“遺伝子時計”が使用された。
エピジェネティク時計は、DNAをタグ付けするメチル基などの化学修飾を含むエピゲノムのなかにある。これらのタグ付けパターンは人生の過程で変化することが知られており、ヒトの生物学的年齢の非常に正確な分子バイオマーカーになるという。
肉体の生物学的な年齢を推し量るうえで、実年齢はあまり精度の高いものではない。若々しい高齢者がいるかたわら、早々に衰えを見せる若者もいるものである。ゲノム分析を用いたエピジェネティックな遺伝子時計は、実年齢よりも生物学的な肉体年齢の推定精度が高いという。
生物学的年齢を逆転させる
実験の結果は、研究チームが推測した通りだった。胸腺の密度をMRIで測定したところ、脂肪組織の割合が明らかに減少しており、再生された胸腺組織に置き換わっていた。それは9人のうち7人で顕著にみられたが、ほかの2人はもともと胸腺の脂肪の割合が極端に少なく、治療後もさほど変化が見られなかったという。また、その理由は年齢ではなかったと報告されている。
さらに胸腺の回復に伴って、さまざまな疾患リスクの因子や加齢に伴う免疫学的パラメーターが改善していた。注目すべきは単球の割合が減少し、リンパ球と単球の比率（LMR）が年齢に関係なく大幅に向上したことだ。これは免疫システムの若返りの兆候を示しているという。
「これらの結果は、造血および胸腺上皮細胞の増殖を刺激する成長ホルモンの働きと一致しています」と、研究チームは論文で述べている。
また、被験者たちのエピジェネティック時計も、明らかに“巻き戻って”いた。被験者たちはもともと実際の年齢よりもエピジェネティック年齢のほうが若い傾向にあったが、12カ月後には平均して2.5年の若返り効果がみられた。しかも4つのエピジェネティック年齢マーカーにおいて、最初の9カ月は平均1.56年の若返りが確認でき、9～12カ月では6.48年と、薬の効果は時間を経るにつれて加速していたことがわかった。
「この結果からは、治療の生物学的効果は確かなものであることがわかります」と、エピジェネティック時計を開発したカルフォルニア大学ロサンジェルス校のスティーヴ・ホーヴァス教授は指摘する。「被験者一人ひとりの変化を追うことができ、各個人に非常に大きな影響が認められました。わたしたちはこの結果を前向きに捉えています」
ちなみに治験を終えてから半年後、血液を提供した6人には“若返りの薬”の効果が持続していたことがわかっている。このほど効果が確認できた3種の薬は、それぞれ独自のメカニズムによって生物学的な加齢の影響に保護的な効果があるのかもしれないと、研究チームは推測している。
免疫システムに重要な胸腺の再生は、高齢者や免疫機能の低下が見られる人たちに役立つ可能性が提示された。われわれ人類は、加齢性疾患をやむを得ないものとして受け入れる時代を後にしようとしているのかもしれない。研究チームはこれからさまざまな年齢層や人種、そして女性を対象とした大規模な研究を計画しているという。
