マイクロバイオーム：
生理的な条件下では、何兆個もの多様な微生物が生息する腸内マイクロバイオームは、それ自身だけでなく、代謝産物、腸上皮、免疫系との相互作用を通じて、腸の恒常性を維持し、耐性を促進する。
. 1970 年代のマウスの腸内細菌組成に関する先駆的な研究により、マウスにおける多様な細菌マイクロバイオームの価値が確立された。
その後、患者 健常人の細菌マイクロバイオームは豊富で非病原性であり、主にファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、放線菌門、プロテオバクテリア門、フソバクテリア門、ベルコミクレビア門から構成されている。 しかし、allo-HCT患者の大半は、微生物の多様性が限られている。 研究では、逆シンプソン指数で測定されるマイクロバイオームの多様性の程度が、同種HCT後の死亡率と関連している
. Taurらの報告によると、多様性が最も高い患者の全3年生存率は67％であったのに対し、多様性が中程度と低い患者ではそれぞれ60％と37％であった。 さらに、Pelledらが4施設、1362例の患者から得たレトロスペクティブな16S rRNA遺伝子配列解析を用いて行った研究では、多様性の低さが死亡リスクの高さと関連し、単一分類群による優位性を裏付けるものであった
. これらの知見は、aGVHD患者において、特にClostridialesが減少し、Lactobacillalesが増加するという、Firmicutes門における微生物の有意な変化を明らかにしたJenqらの研究と一致している(56)。
. 注目すべきは、ClostridialesとLactobacillalesの両方が、GVHDに影響を与えることが示されているいくつかの属からなる異種目であることで、後述する。 小児のallo-HCT患者において、抗生物質によるクロストリジウム属の減少は、aGVHDの発生率の増加と相関していた
. 興味深いことに、著者らはマウスモデルにおいて、クロストリジウム属菌の経口投与がaGVHDの症状を緩和することも実証している。 慢性GVHDに罹患した22歳の男性の最近の症例報告では、クロストリジウム・ブチリカムを投与したところ、舌白板症の症状が消失し、Tregの数が増加したことが示唆され、これらの所見を裏付けている。
. 現在、酪酸菌の安全性を評価する臨床第1相試験が進行中であるが、募集は行っていない（NCT03922035）。 この研究では、腸内細菌の生物多様性を増加させ、胃腸毒性症状の再発を予防する可能性のあるCBM588が解析されている。 一方、Golobらは、Lachnospiraceに関する研究の豊富さと好中球回復時のaGVHD発症率との間に負の相関を発見した
. Rousseauのグループもこれらの所見を確認し、この効果をもたらす2つの亜集団、Blautia科とRuminococcaceae科を同定した(59)。
. しかし、BlautiaとRuminococcaceaeを対象としたランダム化比較試験はまだ行われていない。 対照的に、aGVHD患者では乳酸桿菌の増加も認められている(56)。
. 乳酸菌の中でも腸球菌属は、病原性が高く、バンコマイシン耐性を獲得する可能性があり、菌血症のような重篤な合併症と関連していることから、特に注目されている。 Taurらはプロスペクティブな16S rRNA遺伝子配列解析を行い、メトロニダゾール投与後のallo-HCT患者において腸球菌が3倍増加することを示した(60)。
. さらに、腸球菌優位性の増加は、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）のリスクを9倍増加させ、患者の転帰に重大な影響を与えることが明らかになった。 とはいえ、他の乳酸菌種に関するデータは、aGVHDにおける有益性を示唆する研究もあれば、そうでない研究もあり、結論は出ていない。 aGVHDのマウスモデルにおいて、タクロリムスと乳酸菌の併用療法は、Treg/Th17比を増加させ、aGVHDを改善するという有望な結果を示した(61)。
. しかし、allo-HCT患者を対象としたラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）プロバイオティクスに関するランダム化比較試験は、マイクロバイオームやaGVHD発症率に対する保護効果を示さなかったため、中止された
(62)
. したがって、aGVHD患者における乳酸菌の影響を徹底的に評価するためには、さらなる研究が必要である。 allo-HCTそのものによる微生物障害とは別に、介入前、介入前後、および介入後の治療も腸内細菌 叢に影響を与える可能性がある。 同種HCTを受ける患者では、好中球減少熱のような合併症を予防または管理するために抗生物質が広く使用されるが、その使用はマイクロバイオームを乱し、患者の転帰に影響を及ぼす可能性がある。
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図1
).
興味深いことに、使用する抗生物質の種類とスペクトルが重要な役割を果たす。 857人のallo-HCT患者のコホート解析によると、スペクトルの狭い抗生物質であるアズトレオナムもセフェピムも5年後のGVHD死亡率の増加は認められなかった。 しかし、広域スペクトル抗生物質であるイミペネム-シラスタチン（21.5％）およびピペラシリン-タゾバクタムは、無治療の患者（それぞれ13.1％および11.9％）と比較して、GVHD関連死亡率の増加（それぞれ21.5％および19.8％）と関連していた。
(65)
. さらに、抗生物質を投与するタイミングも重要である。 全脳移植を受けた 621 例の患者を対象とした多施設共同レトロスペクティブ研究によると、全脳移植前 の広域抗生物質の早期使用は、全脳移植後の抗生物質の使用(21%)や無投与(7%)に比べ、移植関連死亡率(TRM)が高い(34%)ことが明らかになっ ている(20)。
(20)
. 著者らは、抗生物質を早期に投与された患者では、常在クロストリジウムの量が減少していることがこの影響であるとし、特異的なクロストリジウムを温存する広域スペクトル抗生物質の開発を呼びかけている。 このような背景から、便微生物移植（FMT）療法がステロイド不応性aGVHD患者に対する新たな有望な治療法として最近登場した。 当初は、再発性の病原性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する治療法として承認されたが、パイロット研究により、FMTはaGVHD患者においても安全で実行可能であると判断されている
(66)
. さらに、杯細胞、パネス細胞、腸内分泌細胞など、さまざまなタイプの腸細胞がマイクロバイオームの形成に役立っている。 パネス細胞は抗菌ペプチドを分泌し、局所のマイクロバイオームに影響を与える。 逆に、aGVHDはパネス細胞を損傷するため、α-ディフェンシンの産生や腸内微生物の組成を乱すことになる
(67)
. L細胞は腸管の高度に特殊化した腸内分泌細胞で、グルカゴン様ペプチド-2（GLP-2）を放出する。 GLP-2はパネス細胞の修復を誘導し、それによってマウスにおけるaGVHDの重症度を軽減することができる
(68)
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図1
)、この概念は現在前向き臨床試験(NCT05415410)で検証されている。 マイクロバイオームを標的とした介入を以下に要約する。
表1
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