Leaked Grant Proposal Details High-Risk Coronavirus Research
The proposal, rejected by U.S. military research agency DARPA, describes the insertion of human-specific cleavage sites into SARS-related bat coronaviruses.
フーリンは塩基性アミノ酸標的配列(標準的には、Arg-X-(Arg/Lys) -Arg)の直後にタンパク質を切断する。
米国に拠点を置く非営利団体「EcoHealth Alliance」が執筆し、2018年に国防高等研究計画局(DARPA)に提出した助成金の提案書は、同グループがいくつかの危険な研究分野に取り組んでいた、あるいは少なくとも取り組もうとしていたことを示す証拠となっている。DARPAに却下された提案書で同グループが説明した科学的課題の中には、コウモリのSARS関連コロナウイルスの完全長感染性クローンの作成と、「タンパク質分解切断部位」と呼ばれるウイルスの極小部分のコウモリのコロナウイルスへの挿入があった。特に注目されたのは、人間の細胞に発現している酵素である「フリン」と相互作用するタイプの切断部位であった。
エコ・ヘルス・アライアンスは、政府から資金提供を受けているコロナウイルス研究について『インターセプト』の問い合わせに答えたことがあるが、この文書に関する問い合わせには答えなかった。同団体の会長であるピーター・ダスザックは、土曜日のツイートで、資金提供を受けていないEcoHealthの提案が公開されたことを認めた。この提案の信憑性については異議を唱えなかった。
パンデミックの原因となったコロナウイルスの遺伝情報が初めて解読されて以来、科学者たちは「フリン切断部位」に頭を悩ませてきた。ウイルスのスパイクタンパク質上のこの奇妙な特徴は、SARS関連のベタコロナウイルスbetacoronavirusesには見られなかったもので、呼吸器疾患Covid-19を引き起こすコロナウイルスであるSARS-CoV-2が属するクラスでもある。
このフリン切断部位は、ウイルスがより効率的にヒトの細胞に結合し、その遺伝物質を放出することを可能にし、このウイルスが容易に感染し、有害である理由の1つとなっている。しかし、この切断部位がどのようにしてウイルスに取り込まれたのかについては、科学者の間でも意見が分かれており、パンデミックの起源をめぐる激しい論争では、この切断部位が大きな焦点となった。
パンデミックの原因となったウイルスは実験室で作られたものだと考える人たちは、フリン切断部位を構成する特定のアミノ酸配列が自然に発生することはあり得ないと指摘している。
SARS-CoV-2が動物宿主から自然に流出して出現したという説を支持する人たちは、まだ発見されていないウイルスから自然に進化した可能性があると主張している。さらに、科学者がこの機能を人工的に作り出したとは考えにくいと主張している。
23人の科学者たちは、今月初めに『Cell』誌に発表した論文の中で、「人工的に作られたウイルスが、このような最適ではないフリン切断部位を利用する論理的な理由はなく、そのためには通常とは異なる、不必要に複雑な遺伝子操作が必要となる」と述べている。「武漢ウイルス研究所では、コロナウイルスに完全なfurin切断部位を人工的に挿入する研究が行われた形跡はない」と述べている。
しかし、この提案書には、科学者たちがサンプリングしたコウモリのコロナウイルスから新規のフリン切断部位を探し出し、実験室でSARS関連ウイルスのスパイクに挿入するプロセスが記されている。
提案書には、「適切なヒト特異的切断部位を導入し、[微生物学でよく使われる哺乳類細胞の一種]と、ヒトの気道の内壁に見られる細胞を指すHAEの培養で、増殖の可能性を評価する」と書かれている。
この新提案には、洞窟にいるコウモリに大量のワクチンを接種する計画も書かれていたが、パンデミックを引き起こしたウイルスが実験室から出現したという決定的な証拠はない。また、ウイルスの専門家の間でも、その起源をめぐって大きく意見が分かれている。しかし、コロナウイルスを研究している何人かの科学者は、今回の提案が議論の地平を変えたと感じているとThe Interceptに語っている。
天秤を傾ける
「ボストン在住の科学者で、近刊『Viral』の共著者であるアリナ・チャンは、「ある種の閾値を超えてしまった」と言う。The Search for the Origin of Covid-19 "の共著者であるボストン在住の科学者アリナ・チャンは、「ある種の閾値を超えてしまった」と語る。チャン氏は、SARS-CoV-2が研究室から生まれた可能性を徹底的に調査する必要があると声高に主張しているが、その一方で、その発生に関する両方の可能性のある説にも門戸を開いている。チャンは、今回の提案で明らかになったのは、新しいフリン切断部位がコウモリ由来のコロナウイルスに挿入されているという記述である。
"全体像 "を見てみましょう。武漢では、新規のSARSコロナウイルスが出現し、その中には新規の切断部位が含まれていました。私たちは今、2018年の初めに、彼らが研究室で新規SARS関連ウイルスに新規切断部位を挿入する作業を行っていたという証拠を得ました」とチャンは言います。「これは、私にとって間違いなく天秤を傾けることになります。そして、他の多くの科学者にとってもそうすべきだと思います。"
ラトガース大学の分子生物学者で、SARS-CoV-2が実験室で作られた可能性を唱えているリチャード・エブライト氏も同意見である。「パンデミックウイルスであるSARS Cov-2は、SARS関連コロナウイルス属の中で、スパイクタンパク質の2つのサブユニットが出会う場所であるS1、S2接合部に完全に機能する切断部位を持つ唯一のウイルスである。"そしてここには、2018年の初めに提案された、ラボで生成されたキメラコロナウイルスのその位置にその配列を設計することを明示的に提案しています。"
"可能性のある感染経路が論理的に一貫したものになりました-提案書を読む前はそうではありませんでしたが。"
ドイツのマックス・プランク動物行動研究所の所長であるマーティン・ヴィケルスキー氏は、コウモリなどの動物を追跡する研究が知らないうちに補助金申請書に記載されていたが、パンデミックのルーツが研究室にあるかもしれないという考えをより受け入れるようになったと述べている。「助成金申請書の情報は、SARS-CoV-2の起源の可能性についての私の考えを大きく変えるものです」とヴィケルスキーはThe Interceptに語っている。「実際、感染経路の可能性は論理的に一貫していますが、提案書を読む前はそうではありませんでした」。
しかし、他の研究者たちは、この研究がほとんど脅威にならないと主張し、提案書では遺伝子操作のほとんどを中国ではなくノースカロライナ州で行うとしていることを指摘した。「ユタ大学でウイルス遺伝子の進化を研究している科学者で、最近の『Cell』誌の記事の著者であるスティーブン・ゴールドスタイン氏は、『The Intercept』に電子メールで次のように書いている。
インターセプトの取材に応じた他の科学者たちは、武漢ウイルス研究所が提案書に記載されている遺伝子操作の一部をすでに行っていたという証拠が公表されており、ノースカロライナ州で設計されたウイルスを中国で使用することは容易であると指摘している。モンタナ大学のモンタナ・バイオテクノロジー・センターのジャック・ナンバーグ所長は、「プラスミドを濾紙に乾燥させた小さな封筒が郵便物に入っていて、科学者たちは日常的にそれを送り合っている」と語った。
コロンビア大学のヴィンセント・ラカニエロ教授(微生物学・免疫学)は、今回の提案は、パンデミックが動物から人間への自然な波及効果によって引き起こされたという見解を変えるものではないと断言した。「研究室由来の『概念』を裏付けるデータはゼロです」と、Racaniello氏は電子メールで書いている。同氏は、今回提案されている研究は、「The Intercept」が最近入手した別の助成金申請書に記載されていた実験と同様に、懸念される機能獲得型研究に該当する可能性があると考えているという。このような研究は、研究のためにウイルスの病原性や感染性を意図的に高めるものですが、政府が資金を提供するのは限られた範囲内に限られています。DARPAがこの提案を却下したのは、少なくともそのような研究を含んでいるという懸念があったからである。
ラカニエロは、DARPA提案の研究が多少の危険を伴うことを認めながらも、「利益がはるかに、リスクを上回っている」と述べている。また、提案書に記載されたウイルスが既知の病原体ではなかったことも、懸念を軽減する要因になったと述べている。「2003年に大流行したSARS-CoV-1のことを指して、「これはSARSではない。"これはSARS関連だ"
しかし、SARS-CoV-2はそのウイルスの直接の子孫ではなく、親戚のようなものだ。
実際、助成金申請書に記載されたウイルスは、既知の病原体ではなかった。そして、助成金申請書の著者は、科学者たちが使うのは、人間に感染することがわかっているSARSウイルスではなく、SARS関連のコウモリウイルスであるため、この研究は "機能獲得の懸念 "から除外されると主張している。しかし、「The Intercept」が取材した複数の科学者によると、このウイルスは脅威であるという。
「この研究では、人間に感染する危険性があると考えられているSARS関連コロナウイルスの全長バットを作成しています。フレッド・ハッチンソンがん研究センターの教授で、ウイルスの進化を研究しているブルーム・ラボの所長であるジェシー・ブルーム氏は、「これは、SARS-CoV-2が実験室で発生したと、人々がもっともらしく推測できるタイプの研究です」と語る。ブルームは、科学者たちが提案の中で人間に対するリスクを認めていることを指摘した。"最も高いリスクをもたらすと思われるコウモリ型SARS関連コロナウイルスを特定することが、助成金の明確な目標です。"
ニューヨーク医科大学の発生生物学研究室を率いるスチュアート・ニューマン教授(細胞生物学)も、危険なウイルスであることが知られていないからといって、危険なウイルスになる可能性を否定するものではないと述べています。ニューマン氏はこの議論について、「それは実に軽率だ」と述べています。「自然発生を主張している人たちは、人間に適合するように進化したコウモリのウイルスから始まったと言っています。その論理でいくと、このウイルスもそのように進化する可能性があるので、脅威になるかもしれません」。長年にわたって機能獲得型研究を批判し、Council for Responsible Genetics(責任ある遺伝学のための協議会)の創設者であるニューマン氏は、今回の提案が自分の最悪の懸念を裏付けるものだったと述べている。ニューマン氏は、「これは、一線をわずかに越えるようなものではありません」と述べています。「これは、やったらパンデミックを起こすと言われていることをすべてやっているのです」。
今回の助成金申請は、SARS-CoV-2が研究室から流出したという決定的な証拠にはならないが、一部の科学者にとっては、流出したかもしれないという証拠を追加するものである。モンタナ・バイオテクノロジー・センターのナンバーグ氏は、「あの研究が(パンデミックに)つながったかどうかは別として、つながった可能性は確かにある」と語る。「不自然なウイルスを作ってしまうと、基本的に進化の過程で不安定な状態になってしまいます。不自然なウイルスを作れば、基本的には不安定な進化の場に置かれることになります。ウイルスは、その不完全さに対処しようとして、様々な変化を遂げるでしょう。その結果、何が起こるかは誰にもわからないのです」。このような研究のリスクは非常に大きく、元に戻すことはできないと彼は言います。「一度環境に放出したウイルスを呼び戻すことはできません」。
続きは英文参照
A grant proposal written by the U.S.-based nonprofit the EcoHealth Alliance and submitted in 2018 to the Defense Advanced Research Projects Agency, or DARPA, provides evidence that the group was working — or at least planning to work — on several risky areas of research. Among the scientific tasks the group described in its proposal, which was rejected by DARPA, was the creation of full-length infectious clones of bat SARS-related coronaviruses and the insertion of a tiny part of the virus known as a “proteolytic cleavage site” into bat coronaviruses. Of particular interest was a type of cleavage site able to interact with furin, an enzyme expressed in human cells.
The EcoHealth Alliance did not respond to inquiries about the document, despite having answered previous queries from The Intercept about the group’s government-funded coronavirus research. The group’s president, Peter Daszak, acknowledged the public discussion of an unfunded EcoHealth proposal in a tweet on Saturday. He did not dispute its authenticity.
Since the genetic code of the coronavirus that caused the pandemic was first sequenced, scientists have puzzled over the “furin cleavage site.” This strange feature on the spike protein of the virus had never been seen in SARS-related betacoronaviruses, the class to which SARS-CoV-2, the coronavirus that causes the respiratory illness Covid-19, belongs.
The furin cleavage site enables the virus to more efficiently bind to and release its genetic material into a human cell and is one of the reasons that the virus is so easily transmissible and harmful. But scientists are divided over how this particular site wound up in the virus, and the cleavage site became a major focus of the heated debate over the origins of the pandemic.
Many who believe that the virus that caused the pandemic emerged from a laboratory have pointed out that it is unlikely that the particular sequence of amino acids that make up the furin cleavage site would have occurred naturally.
Adherents of the idea that SARS-CoV-2 emerged from a natural spillover from animal hosts have argued that it could have evolved naturally from an as-yet undiscovered virus. Further, they argued, scientists were unlikely to have engineered the feature.
“There is no logical reason why an engineered virus would utilize such a suboptimal furin cleavage site, which would entail such an unusual and needlessly complex feat of genetic engineering,” 23 scientists wrote earlier this month in an article in the journal Cell. “There is no evidence of prior research at the [Wuhan Institute of Virology] involving the artificial insertion of complete furin cleavage sites into coronaviruses.”
But the proposal describes the process of looking for novel furin cleavage sites in bat coronaviruses the scientists had sampled and inserting them into the spikes of SARS-related viruses in the laboratory.
“We will introduce appropriate human-specific cleavage sites and evaluate growth potential in [a type of mammalian cell commonly used in microbiology] and HAE cultures,” referring to cells found in the lining of the human airway, the proposal states.
The new proposal, which also described a plan to mass vaccinate bats in caves, does not provide conclusive evidence that the virus that caused the pandemic emerged from a lab. And virus experts remain sharply divided over its origins. But several scientists who work with coronaviruses told The Intercept that they felt that the proposal shifted the terrain of the debate.
Tipping the Scales
“Some kind of threshold has been crossed,” said Alina Chan, a Boston-based scientist and co-author of the upcoming book “Viral: The Search for the Origin of Covid-19.” Chan has been vocal about the need to thoroughly investigate the possibility that SARS-CoV-2 emerged from a lab while remaining open to both possible theories of its development. For Chan, the revelation from the proposal was the description of the insertion of a novel furin cleavage site into bat coronaviruses — something people previously speculated, but had no evidence, may have happened.
“Let’s look at the big picture: A novel SARS coronavirus emerges in Wuhan with a novel cleavage site in it. We now have evidence that, in early 2018, they had pitched inserting novel cleavage sites into novel SARS-related viruses in their lab,” said Chan. “This definitely tips the scales for me. And I think it should do that for many other scientists too.”
Richard Ebright, a molecular biologist at Rutgers University who has espoused the possibility that SARS-CoV-2 may have originated in a lab, agreed. “The relevance of this is that SARS Cov-2, the pandemic virus, is the only virus in its entire genus of SARS-related coronaviruses that contains a fully functional cleavage site at the S1, S2 junction,” said Ebright, referring to the place where two subunits of the spike protein meet. “And here is a proposal from the beginning of 2018, proposing explicitly to engineer that sequence at that position in chimeric lab-generated coronaviruses.”
“A possible transmission chain is now logically consistent — which it was not before I read the proposal.”
Martin Wikelski, a director at the Max Planck Institute of Animal Behavior in Germany, whose work tracking bats and other animals was referenced in the grant application without his knowledge, also said it made him more open to the idea that the pandemic may have its roots in a lab. “The information in the proposal certainly changes my thoughts about a possible origin of SARS-CoV-2,” Wikelski told The Intercept. “In fact, a possible transmission chain is now logically consistent — which it was not before I read the proposal.”
But others insisted that the research posed little or no threat and pointed out that the proposal called for most of the genetic engineering work to be done in North Carolina rather than China. “Given that the work wasn’t funded and wasn’t proposed to take place in Wuhan anyway it’s hard to assess any bearing on the origin of SARS-CoV-2,” Stephen Goldstein, a scientist who studies the evolution of viral genes at the University of Utah, and an author of the recent Cell article, wrote in an email to The Intercept.
Other scientists contacted by The Intercept noted that there is published evidence that the Wuhan Institute of Virology was already engaged in some of the genetic engineering work described in the proposal and that viruses designed in North Carolina could easily be used in China. “The mail is filled with little envelopes with plasmid dried on to filter paper that scientists routinely send each other,” said Jack Nunberg, director of the Montana Biotechnology Center at the University of Montana.
Vincent Racaniello, a professor of microbiology and immunology at Columbia University, was adamant that the proposal did not change his opinion that the pandemic was caused by a natural spillover from animals to humans. “There are zero data to support a lab origin ‘notion,’” Racaniello wrote in an email. He said he believed that the research being proposed had the potential to fall in the category of gain-of-function research of concern, as did an experiment that was detailed in another grant proposal recently obtained by The Intercept. The government funds such research, in which scientists intentionally make viruses more pathogenic or transmissible in order to study them, only in a narrow range of circumstances. And DARPA rejected the proposal at least in part because of concerns that it involved such research.
While Racaniello acknowledged that the research in the DARPA proposal entailed some danger, he said “the benefits far, far outweigh the risk.” He also said the fact that the viruses described in the proposal were not known pathogens mitigated the concern. “This is not SARS,” he said, referring to SARS-CoV-1, the virus that caused a 2003 outbreak. “It’s SARS-related.”
But SARS-CoV-2 is not a direct descendant of that virus — it’s a relative.
In fact, the viruses described in the grant proposal were not known pathogens. And the authors of the grant proposal make the case that because the scientists would be using SARS-related bat viruses, as opposed to the SARS virus that was known to infect humans, the research was exempt from “gain-of-function concerns.” But according to several scientists interviewed by The Intercept, the viruses presented a threat nevertheless.
“The work describes generating full-length bat SARS-related coronaviruses that are thought to pose a risk of human spillover. And that’s the type of work that people could plausibly postulate could have led to a lab-associated origin of SARS-CoV-2,” said Jesse Bloom, a professor at Fred Hutchinson Cancer Research Center and director of the Bloom Lab, which studies the evolution of viruses. Bloom pointed out that the scientists acknowledge the risk to humans in their proposal. “It’s an explicit goal of the grant to identify the bat SARS-related coronaviruses that they think pose the highest risk.”
Stuart Newman, a professor of cell biology who directs the developmental biology laboratory at New York Medical College, also said the fact that the viruses weren’t known to be dangerous didn’t preclude the possibility that they might become so. “That’s really disingenuous,” Newman said of the argument. “The people that are claiming natural emergence say that it begins with a bat virus that evolved to be compatible with humans. If you use that logic, then this virus could be a threat because it could also make that transition.” Newman, a longtime critic of gain-of-function research and founder of the Council for Responsible Genetics, said that the proposal confirmed some of his worst fears. “This is not like slightly stepping over the line,” said Newman. “This is doing everything that people say is going to cause a pandemic if you do it.”
While the grant proposal does not provide the smoking gun that SARS-CoV-2 escaped from a lab, for some scientists it adds to the evidence that it might have. “Whether that particular study did or didn’t [lead to the pandemic], it certainly could have,” said Nunberg, of Montana Biotechnology Center. “Once you make an unnatural virus, you’re basically setting it up in an unstable evolutionary place. The virus is going to undergo a whole bunch of changes to try and cope with its imperfections. So who knows what will come of it.” The risks of such research are profound and irreversible, he said. “You can’t call back the virus once you release it into the environment.”
DARPA, a division of the Department of Defense, said regulations prevented it from confirming that it had reviewed the proposal. “Since EcoHealth Alliance may or may not be the direct source of the material in question, and we are precluded by Federal Acquisition Regulations from divulging bidders or any associated proposal details, we recommend that you reach out to them to confirm the document’s authenticity,” a DARPA spokesperson wrote in an email to The Intercept. The British Daily Telegraph reported that it had confirmed the document’s legitimacy with a former member of the Trump administration.
The Telegraph story erroneously reported that the scientists proposed to inoculate bats with live viruses. In fact, they hoped to inoculate them with chimeric S proteins, which were proposed to be developed through a subcontract in the grant in Ralph Baric’s lab at the University of North Carolina at Chapel Hill, not in Wuhan. Baric did not respond to The Intercept’s request for comment.