人間の目的 HACNS1と呼ばれる遺伝子エンハンサーに刻まれているか

世にはすでに宗教哲学伝承などがあり、そこで人間の起源、先祖の起源を描くことはあるが、人間の目的を宗教などから独立して描くまでした文献は経典向きではない。なぜならば創造説に小さな目的が書かれているとしたら教えを小さくしてしまうし、あったとしても人間の目的とまで言えない珍説である。

そもそも教えと目的は一体であるからこそ人間存在の合目的性を担保できる。珍説の一つ旧約聖書では神はアダムを気まぐれで自分に似せて作りエバをその慰みに与えたとあるが、果たしてその目的は何かと言えば神様のその時の自己愛以外は不明である。

これは創造説の説明不足であり、愛の教義の自己矛盾である。仮に人間を神の道具と思えば道具には創造したものの意図と対応仕様と設計痕跡が残る。神に愛されるために人間が生まれたとしても、神の道具ゆえ、全ての人間が救われるわけではない。その考えは新約聖書にも引き継がれたキリストの再来と携挙に整合する。神の愛が平等でなくても普遍であれば矛盾はないとするのであれば、道具としての人間創造説を信じていても不信心ではなく、少なくとも神の思い、神のブランドの痕跡ぐらいは個々の人間の体にあるに違いないと思うのが人情である。

しかしそれは異端であろう。そういう教えにも宗教の寿命という問題もある。今は異端でも、遠い遠い過去に今の世に伝えるべき人間創造の目的があったが遠い昔に無意味になったか、忘れられたか、今はそれが不都合になってしまったかのどれかだろう。

翻って近代のイデオロギーの世界はどうだろうか。こちらもまた珍説である。マルクス主義は社会変化の必然性が人間の活動の重ね合わせにより資本主義の高度な発達の後、遂に破綻し人間の本来の目的が露わになるという革命ステートメントを持つ。しかし人間の人間的解放が人間存在の始まりにあった自然的人間本来の何を実現目的とするかは語られていない。つまり彼ら近代哲学者の言う史的唯物論上、歴史哲学上概念的に把握されいないのが人間の目的なのだ。

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HACNS1エンハンサーにおけるヒト特異的機能獲得



図1. 上：HACNS1はAGAP1のイントロンに位置し、第2染色体上のGBX2の300kb下流にある。 下： HACNS1と他の脊椎動物ゲノムのオルソログとの配列アラインメント。 ヒトと同じ位置を黒で示す。 配列保存のプロットはアラインメントの上に青で示されている。 各ヒト特異的置換の位置は赤の縦線で示す。 ヒトに置換された位置における非ヒトの保存の深さは、各配列がその位置においてチンパンジーやアカゲザルと同一であるかどうかを示す黄色の縦線で示されている。 81bp中の13置換のクラスターの位置には下線が引かれている。

HACNS1は、我々が同定した中で最も急速に進化している保存された非コード配列である。 この配列は脊椎動物の間で高度に保存されているが、ヒトとチンパンジーが共通の祖先を共有して以来、約600万年の間に16のヒト特異的な塩基変化が起こっており、そのうちの13が81塩基対のスパンに集中している（図1）。 マウスのトランスジェニック・レポーターアッセイを用いて、我々はHACNS1が耳、分枝弓、始原肢において組織特異的な発現を強く促すエンハンサーであることを証明した（図2）。 HACNS1のチンパンジーおよびサルのオルソログもエンハンサーとして機能するが、全体としてはかなり弱く、発生中の四肢で再現性のある発現を駆動できない。 ヒトに特異的な頑健な四肢の発現領域は、2つの発生時点で一貫しており、推定される手首前部と親指近位部を含んでいる。 合成エンハンサーを用いて、13個のヒト特異的配列変化がHACNS1のヒト特異的機能獲得に十分であることを示した（図3）。



図2. HACNS1におけるヒト特異的機能獲得。 A.HACNS1はトランスジェニックマウス胚ではエンハンサーとして働き、胚発生11.5日目（E11.5）とE13.5において、発生中の前肢やその他の構造でlacZレポーター遺伝子の強固な発現を駆動する。 しかし、チンパンジーとアカゲザルのオルソログは、いずれの時点でも四肢で一貫した発現を誘導できなかった。 B. E13.5の四肢では、ヒト特異的発現ドメインは手板（および足板、図示せず）にまで広がり、ヒトの親指と母趾に相同な第1指を含む。

これらの所見から、HACNS1の機能獲得は、四肢の発生過程で近傍の遺伝子の発現を変化させることにより、指や四肢のパターン形成におけるヒト特有の側面に寄与している可能性が示唆される。 そこで我々は、HACNS1がヒトの発生に及ぼす機能的影響を研究し、その進化の歴史を明らかにするために、さまざまなアプローチを行っている。 私たちは、HACNS1とそのチンパンジーのオルソログのエンハンサー活性を、HACNS1とチンパンジーのオルソログ配列の制御下でlacZレポーターを発現するマウスの安定なトランスジェニック系統を樹立することにより、完全に明らかにしている。 また、HACNS1およびそのオルソログと相互作用するトランス因子を同定するために、実績のある生化学的手法の新しい組み合わせを用いている。



図3. 図3 HACNS1におけるヒト特異的機能獲得の分子基盤。 A. HACNS1と他のゲノムのオルソログ配列とのアラインメントで、13のヒト特異的置換を含むエレメント中の81bpの領域に焦点を当てている。 各ヒト特異的ヌクレオチドは赤で強調表示されている。 これらの13の置換は機能獲得に十分である。 B. 13個のヒト特異的置換（赤枠）をオルソログのチンパンジー配列背景（黒棒）に導入した合成エンハンサーの発現パターン。 C. ヒト配列（赤棒）のこれらの置換（黒枠）をチンパンジーとアカゲザルのヌクレオチドに戻して得られた合成エンハンサーの発現パターン。

我々はまた、マウスゲノムを選択的に「ヒト化」することによって、HACNS1の機能獲得がヒトの発生に及ぼす表現型の影響をモデル化している。 相同組換えを用いて、マウスゲノムのネイティブエンハンサーをHACNS1に置き換え、独立にチンパンジーのオルソログも置き換える。 これらのマウスは、発生のさまざまな段階で、HACNS1近傍の遺伝子の発現の変化や、四肢やその他の構造における形態学的変化について表現型を調べる。 その後、このアプローチをヒト特異的機能を持つ他の制御配列の解析にも拡張する予定である。 マウスで得られた表現型は、マウスの生物学をどの程度変化させ、ヒト特異的な生物学と発生の側面を再現できるかを評価する。 このようにして、特定のヒト形質を生み出した分子進化の過程を生体内で再構築することができる。

スターリング医学ホール

シーダーストリート333

ニューヘブン, CT 06520-8023

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HACNS1と呼ばれる遺伝子エンハンサー

In molecular biology, Human accelerated region 1(highly accelerated region 1, HAR1) is a segment of the human genome found on the long arm of chromosome 20. It is a Human accelerated region. It is located within a pair of overlapping long non-coding RNA genes, HAR1A (HAR1F) and HAR1B (HAR1R).^[1]

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であれば、探索しなければならない。人間の目的は人間の肉体のどこかに刻まれているはずである。それは人間以外の動物と人間が共通点として持つ肉体的特徴以外のところ、突然変異あるいは操作痕跡にヒントがある。

もし改造者がいて猿から人間に改造しようとする動機が過去のどこかの時点であったのであれば、現在の猿と人間を較べても意味はない。改造を試みる者がほんの少し拡げた猿の能力、あるいはちょっとした猿らしさの削除が家畜として有用な猿を求めたという歴史が刻まれているはずである。

Evolution of the Opposable Thumb

親指の反対方向への進化

親指が反対になる機能は、ホモ・ハビリスが発達したときに生まれたと考えられており、食物を集めるために使われたほか、道具の開発や使用にも貢献したと考えられている。今回の研究により、HACNS1が親指の反対運動の進化に関与する遺伝子エンハンサーであることが明らかになった。

対向親指と前伸親指は、人類の特徴である手の機能、手先の器用さ、微細な運動能力を担っている。

参考文献

Romanes, G.J. "Cunningham's Manual of Practical Anatomy" (Oxord University Press; 15th Edition, 2003)

ホモ・ハビリス（Homo habilis）は、240万年前から140万年前^[1]まで存在していたヒト属の一種。 ラテン語で「器用な人」の意。現在分かっている限り最も初期のヒト属である。容姿はヒト属の中では現生人類から最もかけ離れており、身長は大きくても135cmと低く^[1]、不釣合いに長い腕を持っていた。ヒト科のアウストラロピテクスから枝分かれしたと考えられている。脳容量は現生人類の半分ほどである。

Opposability of the thumb is thought to have developed in Homo habilis, may have been used for food gathering, and also contributed to the development and use of tools. Research now indicates that HACNS1 is a gene enhancer with a role in the evolution of the opposable thumb.

The opposable and prehensile thumb is responsible for hand functions, manual dexterity, and fine motor skills, all hallmarks of the human species.

Sources

Romanes, G.J. “Cunningham’s Manual of Practical Anatomy” (Oxord University Press; 15th Edition, 2003)

母指対向性（ぼしたいこうせい）thumb opposability

まず創造者あるいは改造者が考えるのは、手を足から自由にすることだろう、有用な動作である握る投げるを習得させることであろう。この想像の前提へ付け加えるならば、最初の彼らは改造者を野生動物から守るガード猿だった。

そうであれば答えは一つ、つまり親指を小指に向かう動きを猿に与えてみることだ。これにより棒を持ち石を投げ優位に立つことが出来る。

HAR1A was identified in August 2006 when human accelerated regions (HARs) were first investigated. These 49 regions represent parts of the human genome that differ significantly from highly conserved regions of our closest ancestors in terms of evolution. Many of the HARs are associated with genes known to play a role in neurodevelopment. One particularly altered region, HAR1, was found in a stretch of genome with no known protein-coding RNA sequences. Two RNA genes, HAR1F and HAR1R, were identified partly within the region. The RNA structure of HAR1A has been shown to be stable, with a secondary structure unlike those previously described.

HAR1A is active in the developing human brain between the 7th and 18th gestational weeks. It is found in the dorsal telencephalon in fetuses. In adult humans, it is found throughout the cerebellum and forebrain; it is also found in the testes.^[1] There is evidence that HAR1 is repressed by REST in individuals with Huntington's disease, perhaps contributing to the neurodegeneration associated with the disease.^[4]

Further work on the secondary structure of HAR1A has suggested that the human form adopts a different fold to that of other mammals exemplified by the chimpanzee sequence.^[5]

この改造が偶然、前頭葉を大きくしたのかもしれない。人間らしさの涵養についてはこちらも必要

ニュースリリース 2008.9.4
ヒトの対向性親指の進化における遺伝子エンハンサー
2008年9月5日発行のScience誌に掲載されました。

査読付き出版物
シンガポール科学技術研究庁（A*STAR）、シンガポール

2008年9月5日付のScience誌に掲載された論文によると、科学者たちは、ヒトの親指が反対になるというユニークな現象の進化に寄与した可能性のあるHACNS1と呼ばれる遺伝子エンハンサーを発見しました。

本研究は、ヒトゲノム上の遺伝子の近くにあるスイッチである「ヒト特異的遺伝子エンハンサー」の存在を証明した初めての研究である。

論文の筆頭著者であるシンガポール・ゲノム研究所（GIS）の上級研究員Shyam Prabhakar博士は、「親指の反対、手先の器用さ、二足歩行のための足首や足の適応などは、私たちの種の特徴です。私たちは、このような人間の決定的な特徴の一部をコードしているゲノムの一部を発見したと考えています。

「今後は、HACNS1の特性をさらに詳しく調べ、ゲノム上に同定された他の何百ものHACNSをテストして、それらが人間の形成に果たす役割があるとすれば、それを明らかにする必要があります」と付け加えた。

人間の親指は、手のひら側に振って他の4本の指に対抗し、物をしっかりと正確に握ることができるユニークな能力を持っている。

適切な細胞で遺伝子をオンにするエンハンサーの驚くべき複雑さと豊富さは、最近になってようやく理解されてきた。エンハンサーのDNA配列の進化的変化が、チンパンジーや他の類人猿とは異なる人間の発達の変化を引き起こしたと考えられている。したがって、脳の大きさ、髪の毛の密度、歯の模様、骨盤の構造、手足の修飾など、観察可能なヒトとチンパンジーの多くの違いは、発生遺伝子のオンになる方法の変化によって一部生じた可能性がある。

今回の発見は、ヒトとチンパンジー（遺伝子組成の約99％がヒトに類似している種）の間の遺伝子の違いについて、重要な洞察を与えるものである。このような研究は、進化論的な興味に加えて、より現実的な目標として、人体の分子的な理解を深め、最終的にはヒトの病気とその治療法の理解を深めることにもつながります。

今回の研究では、人間を人間らしくするエンハンサーを探すために、「human-accelerated conserved non-coding sequence 1（HACNS1）」と名付けられたゲノム領域に注目した。

HACNS1は、統計的にエンハンサーの特徴を示し、また、ヒトゲノムに確認された110,000個の配列の中で、ヒトの進化の過程で最も驚くべき配列変化が見られ、最も顕著な候補であった。

驚くべきことに、HACNS1は、発達中の四肢のうち、最終的に手首と親指の接合部を形成し、さらに発達中の親指にも部分的に及ぶ領域で、ヒトに特有の遺伝子活性化の役割を果たしていることが判明した。また、発達中の後肢の足首や足裏を形成する領域でも、弱いながらも同様の活性化作用が認められた。

イェール大学の助教授であるJames P. Noonan博士は、今回の共同研究の実用的な長期目標について、次のように述べています。「ヒトの病気やその治療法に関する知見は、多くの場合、マウスなどの非ヒトの『モデル生物』を用いた研究によって得られます。しかし、ヒトの病気の多くはマウスでは再現できませんし、アルツハイマー病やHIV/AIDSのように、最も近い "親戚 "であるチンパンジーでさえ存在が確認されていない病気もあります。また、モデル生物で観察可能な疾患であっても、種族間の違いにより、例えばマウスで実験したときには効果があると思われる治療法が、ヒトの臨床試験の段階で失敗してしまうことがよくあります。そのため、ヒト医学においては、ヒト特有のゲノム配列や分子プロセスを包括的に明らかにすることで、他の生物種とのギャップを埋めることが必須となる。そのためには、人間であることの意味を分子レベルで理解することが重要なのです。"

また、シンガポールの分子細胞生物学研究所（IMCB）の研究代表者であるVenkatesh Byrappa准教授は、「これは、遺伝子制御領域の変化が、実際にヒトに特有の新しい機能をもたらしたことを示すエレガントな証拠です。このような変化は、ヒトを他の霊長類と区別する形態的な革新と関連しているかもしれません。"

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