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Brief Overview of Gut-Brain Communication
The gut-brain axis represents a complex communication network where the enteric nervous system (ENS), central nervous system (CNS), and the gut microbiota interact extensively. This interaction influences various physiological and psychological processes through neural, hormonal, and immune pathways. Learn more about the gut-brain axis.
- Neural pathways include the vagus nerve, which is crucial for transmitting signals between the gut and the brain.
- Hormonal pathways involve gut hormones that affect brain function and behavior.
- Immune pathways highlight the role of gut-derived cytokines that can influence CNS inflammation and neurobehavioral patterns.
Long Response
Detailed Exploration of Gut-Brain Communication
The concept of the gut-brain axis encompasses a bidirectional communication system involving the gut, its microbiota, and the brain. This system integrates neural, hormonal, and immune mechanisms to maintain homeostasis and influence behavior. Discover the foundational elements of the gut-brain axis.
Neural Communication
The vagus nerve is a primary conduit for signals between the gut and the CNS, affecting stress responses, mood, and digestive processes. Read about the role of the vagus nerve in gut-brain signaling.
Hormonal Pathways
Gut hormones like serotonin and ghrelin are produced in the GI tract and impact appetite, mood, and anxiety, illustrating the endocrine role in gut-brain interactions. Learn more about hormonal influences.
Immune Pathways
Immune cells in the gut produce cytokines that can cross the blood-brain barrier, influencing inflammation and potentially contributing to neurodegenerative diseases. Explore the immune aspects of the gut-brain axis.
腸脳コミュニケーションの概要
腸脳軸は、腸神経系（ENS）、中枢神経系（CNS）、腸内細菌叢が広範に相互作用する複雑なコミュニケーションネットワークを表している。この相互作用は、神経経路、ホルモン経路、免疫経路を通じて、さまざまな生理的・心理的プロセスに影響を与えている。腸脳軸について詳しくはこちら。
神経経路には迷走神経が含まれ、これは腸と脳の間の信号伝達に重要である。
ホルモン経路には、脳機能と行動に影響を及ぼす腸内ホルモンが関与している。
免疫経路では、中枢神経系の炎症や神経行動パターンに影響を及ぼす腸由来のサイトカインの役割が強調されている。
腸脳コミュニケーションの詳細
腸脳軸の概念は、腸、その微生物叢、脳を含む双方向コミュニケーションシステムを包含している。このシステムは、ホメオスタシスを維持し、行動に影響を与えるために、神経、ホルモン、免疫メカニズムを統合している。腸脳軸の基礎となる要素をご覧ください。
神経コミュニケーション
迷走神経は、ストレス反応、気分、消化プロセスに影響を与える、腸と中枢神経系をつなぐ主要な信号伝達管である。腸と脳のシグナル伝達における迷走神経の役割についてお読みください。
ホルモン経路
セロトニンやグレリンなどの腸管ホルモンは消化管で産生され、食欲、気分、不安に影響を与える。ホルモンの影響についての詳細はこちら。
免疫経路
腸管の免疫細胞は血液脳関門を通過するサイトカインを産生し、炎症に影響を与え、神経変性疾患の一因となる可能性がある。腸脳軸の免疫学的側面を探る。
Intestinal FGF15 regulates bile acid and cholesterol metabolism but not glucose and energy balance
Nadejda Bozadjieva-Kramer,1,2 Jae Hoon Shin,2 Ziru Li,3,4 Alan C. Rupp,5Nicole Miller,5 Stace Kernodle,2 Nicolas Lanthier,6,7 Paulina Henry,8 Nikhil Seshadri,2 Andriy Myronovych,2 Ormond A. MacDougald,3,5 Robert W. O’Rourke,1,2 Rohit Kohli,9 Charles F. Burant,5 Amy E. Rothberg,5 and Randy J. Seeley2
Published April 8, 2024 - More info
線維芽細胞増殖因子15/19（FGF15/19、マウス/ヒトオルソログ）は、小腸の回腸腸細胞に発現し、胆汁酸吸収に応答して食後に放出される。 これまでのFGF15/-マウスの報告では、代謝における腸特異的FGF15の役割についての理解は限られていた。 そこで、胆汁酸、コレステロール、グルコース、エネルギーバランスにおける内因性腸由来FGF15の役割を研究した。 我々は、FGF19の循環レベルが、肥満と2型糖尿病や代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患などの合併症を有する個体で低下していることを見出した。 回腸FGF15陽性細胞の遺伝子発現解析から、肥満状態における発現の差が明らかになった。 コントロールマウスおよび腸管由来のFGF15ノックアウトマウス（FGF15INT-KO）に、標準的な餌または高脂肪代謝機能障害に伴う脂肪肝炎誘発食を与えた。 コントロールマウスとFGF15INT-KOマウスの体重と脂肪率は同程度で、グルコース、ミックスミール、ピルビン酸、グリセロール耐性に遺伝子型特異的な差は見られなかった。 FGF15INT-KOマウスでは、全身の胆汁酸濃度が上昇したが、コレステロール濃度は低下したことから、肥満促進食に暴露された場合、胆汁酸とコレステロール代謝の調節に腸管由来FGF15が主要な役割を果たすことが示唆された。 これらの研究から、腸内FGF15は胆汁酸とコレステロール代謝の調節に特異的な役割を果たすが、エネルギーとグルコースのバランスには必須ではないことが示された。略
これまでの研究と一致して、食後FGF19濃度は肥満の人では低く、食後血糖値との強い関連はないことが示された(28-31)。 しかしながら、我々の解析では、BMIによって予測されるFGF19の変動は約20％に過ぎないことが示された。 われわれの所見と一致して、最近の研究では、FGF19アナログNGM282の外因性投与は2型糖尿病（T2D）患者の高血糖を是正せず、その代わりにMASLD患者の肝Cyp7a1レベルと肝脂肪含量を急速かつ持続的に減少させることが示された（36）。 ヒトにおける全身性FGF19濃度と体重およびMASLDの調節との関連を明らかにするためには、さらなる研究と大規模コホートが必要である。
代謝におけるFGF15の生理的役割については、全身ノックアウトマウス（FGF15-/-）、FGF15/19の薬理学的投与、およびFGF19を構成的に過剰発現するマウスを用いて、これまでに報告されている。 FGF15のグローバルアブレーションにより、耐糖能障害、食後肝グリコーゲン濃度の上昇、HFD誘発トリグリセリドの増加、HFD誘発肝線維化の減少がみられたことが報告されている(11, 12, 43)。 FGF15-/-マウスはHFDを負荷するとより体重が増加し、脂肪が増加するという報告もあるが(44)、我々の手元ではFGF15-/-マウスはHFD誘発性肥満に抵抗性であった(42)。 FGF19トランスジェニックマウスは貪食亢進型であるが、エネルギー消費量の増加とともに体重と脂肪量が減少することが報告されている(17)。 FGF19の末梢投与またはトランスジェニック過剰発現は、チョウ食マウス、肥満マウス、レプチン欠損ob/obマウスにおいて、耐糖能を改善し、肝グルコース産生を抑制し、肝グリコーゲン貯蔵量を増加させることが示されている(11, 12, 16, 17, 27)。
循環FGF15/19レベルは、成体マウスおよびヒトではほとんどが腸由来であることから、肝グルコース産生を抑制し耐糖能を改善する能力は腸由来のFGF15に起因するとされてきた(8)。 しかしながら、これらの研究はいずれも、成体動物における腸内ホルモンとしてのFGF15/19の役割について明確な証拠を示していない。 重要なことに、最近の研究で、DMHの中枢FGF15発現ニューロンがグルカゴン分泌と肝糖新生を制御していることが同定され、FGF15の組織依存的役割の可能性が導入された(25-27)。 いくつかの代謝パラメーターにおける腸内FGF15の役割を直接調べるために、我々は成体マウスにおける腸由来FGF15切除マウスモデルを用いた（24）。 これらの包括的な研究から浮かび上がった姿は、FGF15-/-マウスを用いたこれらの以前のアプローチから導き出された結論とは異なっている。 我々は、腸管由来FGF15は標準的なチョウおよびDIO-MASH食餌中のエネルギーバランスおよびグルコース代謝の調節には必要ないことを見出した（図2および3）。
我々の発見は、腸由来のFGF15が胆汁酸合成と胆汁酸／コレステロール組織含量の重要な調節因子であることを示した（図4と6）。 肝Cyp7a1はFGF15INT-KOマウスで有意に誘導されたことから、腸がマウスの循環FGF15の主要な供給源であり、他の組織で産生されるFGF15では補えないことが示唆される。 胆汁酸産生とコレステロールレベルの調節における腸内FGF15/19の重要な役割は、この腸／肝臓シグナル伝達が、疾患の原因となりうる肝機能の様々な側面を調節する可能性を強調している。 MASLDは世界人口の25％が罹患しており、最も一般的な肝疾患のひとつである(45)。 MASLDは、脂肪症からMASH、線維症、肝硬変、肝がんに至るまで、さまざまな表現型を示す(45)。 MASLDとMASHは、慢性肝疾患の主要な原因として浮上しており、世界的な健康上の課題となっている。 この研究では、脂肪40％（主にパーム油）、果糖20％、コレステロール2％からなるDIO-MASH食を26週間マウスに与えた。 この食事を選択した根拠は、HFD-肥満動物から単離したFGF15陽性細胞において、フルクトースとマンノースの代謝に関与する遺伝子の発現が、除脂肪動物と比較して増加しているというトランスクリプトームデータからも得られた（図1）。 これまでの研究で、全身型FGF15-/-マウスでは、CCl4誘発性線維化遺伝子発現マーカーおよびHFD誘発性線維化が減少することが示されている(43, 46)。 著者らは、FGF15-/-マウスにおける胆汁酸の増加は、肝FXRを活性化し、その結果線維化の進展を抑制することができると推測している。 我々のデータでも、FGF15INT-KOマウスでは、DIO-MASH食を与えた対照マウスと比較して、主要な線維化マーカーの遺伝子発現が減少していることが示された（図8）。 しかし、病理学的検査およびPSR染色の定量では、遺伝子型間の差は認められなかった。 現在のところ、FGF15INT-KO DIO-MASHマウスにおける線維化マーカーの発現低下が、FGF15に依存したものなのか、あるいはFGF15INT-KOマウスにおける循環胆汁酸の増加や胆汁酸組成の変化の結果なのかは不明である。同程度の肝脂肪症を有するにもかかわらず、DIO-MASHを与えたFGF15INT-KOマウスは、コントロールのDIO-MASHマウスと比較して、微小小胞性脂肪症が増加し、大小胞性脂肪症が減少した（図8）。 微小小胞性脂肪症は、MASLDのより進行した組織像と関連しており、肝細胞障害の指標として用いられている(47, 48)。 大小胞状脂肪症と比較して、微小胞状脂肪症はMASHにおける進行性肝障害の独立した予測因子であることが示唆されている(48)。 脂肪酸酸化の欠損は、細胞質への脂質の蓄積とメガミトコンドリアの形成をもたらし、小胞体脂肪症の特徴のひとつとなることが示されている(47-50)。 巨小胞性脂肪症の存在と相関する脂肪酸トランスポーターである肝CD36の発現は、DIO-MASH FGF15INT-KOマウスで低下していた。 その欠失は、肥満ob/obマウスにおけるVLDL分泌の減少および微小小胞脂肪症の増加と関連することがすでに示されている(51)。 また、微小小胞脂肪症は、MASLDや化学物質や毒素に暴露されていない患者では一般的な所見ではないが、腸管障害関連肝疾患（IFALD）では病理所見のひとつであることも重要である(52)。 このことは、FGF15/19-胆汁酸代謝が、IFALDおよび消化管切除に伴う肝傷害のドライバーであり、潜在的な標的である可能性を提起している。 これらの観察の背後にある機序は明らかではないが、DIO-MASH FGF15INT-KOマウスもコントロールと比較して絨毛の高さが減少する傾向があることが観察された（補足図1）。 フルクトースの摂取は絨毛の高さを増加させ、腸の表面積を拡大し、栄養吸収と脂肪率の改善に関連する(53)。 これらのデータから、DIO-MASH FGF15INT-KOマウスは、脂肪、フルクトース、コレステロールの多い食餌にチャレンジした際に、腸の成長と栄養吸収を変化させることにより、肝脂肪症を制御している可能性が示唆される。 また、FGF15/19の減少とそれに続く胆汁酸組成の変化が、腸の脂質吸収効率を変化させ、肝臓による脂質処理の変化につながる可能性もある。 最後に、われわれの研究では、胆汁酸プールが変化した結果としてのマイクロバイオーム組成の変化、およびマイクロバイオームが腸の脂質吸収を変化させる能力は考慮されていない。
FGF15/19がタンパク質とグリコーゲンの合成を刺激する一方で、糖新生、肝トリグリセリド、コレステロールを減少させることも以前に報告されている(11, 12, 43)。 我々のデータでは、腸内FGF15は標準的なチョウおよびDIO-MASH食下において、食後の肝グリコーゲン含量、肝トリグリセリド、コレステロールおよび肝グルコネーションを変化させないことが示された（図2、3、6、8、および補足図3）。 我々は、DIO-MASH FGF15INT-KOマウスの肝臓／体重比がDIO-MASH対照マウスに比べて低下したのは、脂肪沈着パターンが変化した結果（微小小胞性脂肪症が大小胞性脂肪症に比べて増加した）であり、肝トリグリセリド、コレステロール、グリコーゲン含量の総量の結果ではないと推測している。 この肝臓重量の減少が、26週齢のDIO-MASH FGF15INT-KOにおける除脂肪体重低下の一因であった（図3）。
Hmgcrの肝発現が増加しているにもかかわらず、FGF15INT-KOマウスでは、両食餌においてコントロールと比較して肝コレステロール値の増加は観察されなかった（図6）。 FGF15INT-KOマウスでは、Abcg5とAbcg8の発現は減少傾向にあった。 これらのデータは、FGF15INT-KOマウスにおけるコレステロール合成の増加とコレステロール輸出の抑制が、胆汁酸合成と肝胆汁酸含量の増加に向けられていることを示唆している。 FGF15INT-KOマウスとコントロールマウスの胆汁酸コレステロール比は同程度であった。 しかしながら、一旦DIO-MASH食を与えると、FGF15INT-KOマウスはコントロールとは異なり、肝胆汁酸／コレステロール比を減少させなかった。 肝臓によるコレステロール排出の減少により、FGF15INT-KOマウスでは両食餌下で血漿コレステロールおよび糞便コレステロール含量が減少した（図6）。 これらのデータは、胆汁酸の合成が腸内FGF15と食事チャレンジの両方に決定的に依存していることを示している。
以前に発表され、今回発表されたさまざまなデータは、FGF15/19を胆汁酸産生を抑制し、胆汁酸レベルを制限する負のフィードバックシグナルとして結びつけている。 胆汁酸はASBTによって腸細胞に運ばれ、そこでFXRを活性化し、FGF15/19遺伝子の転写と分泌を促進することができる(7-9, 34)。 加えて、胆汁酸自体は、FXRシグナル伝達を介した肝臓における直接的な作用を介して、さらなる胆汁酸産生を阻害することができる。 従って、FXRとFGF15シグナルは、胆汁酸合成と肝脂質代謝全体の制御において緊密に関連している。 我々は、強力なFXRアゴニストGW4064を用いて、胆汁酸合成の調節におけるFXR（腸と肝臓の両方）と腸内FGF15の役割を明らかにした。 我々のデータは、GW4064がコントロールマウスでは血漿中胆汁酸を減少させるが、FGF15INT-KOマウスでは減少させないことを示している（図7および補足図2）。 このことは、FXR選択的アゴニストGW4064を投与すると、肝臓特異的FXRノックアウトマウスではCyp7a1が有意に抑制されたが、腸管由来FXRノックアウトマウスでは抑制されなかったという発表データと一致している(54)。 著者らは、肝臓におけるCyp7a1の短期間の抑制には、肝臓ではなく腸におけるFXRの活性化が必要であると結論づけた。 また、FXRのこの腸特異的な作用は、FGF15の誘導を介している可能性が高いことも示唆され、これは我々のデータからも支持される。 しかしながら、胆汁酸／コレステロール比を分析したところ、FGF15INT-KOマウスでは、GW4064は血漿中胆汁酸／コレステロール比を増加させたが、肝胆汁酸／コレステロール比は減少させた。 このことは、胆汁酸およびコレステロール代謝の組織特異的FXR制御には、FGF15依存的作用と独立した作用の両方があり、明確な役割があることを示唆している。 これは、脂質代謝における腸管FXRアゴニズムと肝FXRアゴニズムの役割が異なるためではないかと推測している(37)。
FGF15INT-KOマウスは、チョウおよびDIO-MASH食でより高い循環FGF21濃度を示した（図8）。 FGF19サブファミリーに属する線維芽細胞増殖因子21（FGF21）は、他のFGFサブファミリーとは異なり、主に代謝の制御に関与している(55, 56)。 FGF21は主に肝臓と脂肪組織で産生される内分泌FGFであり、FGF21レベルは栄養状態と密接に関連している。 しかし、最も重要なことは、臨床研究およびマウス研究で、MASLDの患者および動物モデルにおいて血漿中FGF21濃度が上昇していることが報告されていることであり、そのためFGF21は肝脂肪症のマーカーとして提唱されている(57-60)。 研究により、MASLDにおけるFGF21のアップレギュレーションは、代謝経路の異常における保護機構であることが示唆されている。 実際、FGF21投与はMASLD患者の肝脂肪率を低下させる(61)。 しかしながら、FGF21が胆汁酸合成の負の調節因子として働くことも示されている。 外因性FGF21は、Cyp7a1をダウンレギュレートし、総胆汁酸プールを減少させることにより、胆汁酸合成を強力に抑制する(62)。 これらのデータを総合すると、血漿中FGF21濃度は、腸内FGF15の欠乏に起因する胆汁酸レベルの上昇に対する代償反応として、チョウマウスおよびDIO-MASH FGF15INT-KOマウスにおいて上昇することが示される。 MASLDの背景には、FGF15の減少がFGF21の増加に先行して触媒として働くのか、あるいはその逆なのかという疑問が残る。 今後の研究では、FGF15INT-KOマウスにおけるFGF21レベル上昇の役割と、肝および代謝の転帰におけるその寄与を解明することに焦点が当てられるであろう。
まとめると、われわれの研究結果は、腸由来のFGF15が標準的な食事およびDIO-MASH食（脂肪、フルクトース、コレステロールを多く含む）中の胆汁酸およびコレステロールレベルの調節に必要であることを示している。 逆に、腸管由来のFGF15は、エネルギーバランスとグルコース代謝の調節には必要ない。 我々の研究では、肥満患者ではFGF19レベルが低下していることが示された。 肥満におけるFGF15/19の減少は否定的な結果として観察されているが、この減少は、コレステロール値を犠牲にして胆汁酸の肝生産を増加させる代償反応である可能性がある。 この仮説と一致して、FGF15の欠乏は、胆汁酸／コレステロール合成の増加と循環への肝コレステロール排出の減少の結果として、血漿中および糞便中コレステロールの減少をもたらすことがわかった。 FGF15INT-KOマウスにおける胆汁酸合成の亢進は、腸内TGR5シグナル伝達に役割を果たすと思われる二次胆汁酸の増加を含む胆汁酸組成の変化ももたらし、FGF15INT-KOマウスにチョウおよびDIO-MASH食を与えた場合に観察される基礎GLP-1濃度の上昇につながる。 こうした好ましい代謝作用にかかわらず、FGF15INT-KOマウスはエネルギーバランスやグルコース代謝を改善も障害もせず、肥満とは無関係に、グルコース代謝とエネルギーバランスにおける腸由来FGF15の役割がないことを強く指摘している。 しかしながら、DIO-MASH FGF15INT-KOマウスは、微小小胞性肝脂肪症の発症と循環FGF21レベルの上昇を伴う特異的な病態を示し、代謝性肝疾患の発症においてさらに評価されるべきである。 これらの結果は、腸内FGF15が胆汁酸代謝に主要な役割を果たしており、脂肪、フルクトース、コレステロールを多く含む食餌にチャレンジした場合の腸と肝臓の脂質代謝のあり方を示している。
