Diabetes downregulates the antimicrobial peptide psoriasin and increases E. coli burden in the urinary bladder
Diabetes is known to increase susceptibility to infections, partly due to impaired granulocyte function and changes in the innate immunity. Here, we investigate the effect of diabetes, and high glucose on the expression of the antimicrobial peptide, psoriasin and the putative consequences for E. coli urinary tract infection. Blood, urine, and urine exfoliated cells from patients are studied. The influence of glucose and insulin is examined during hyperglycemic clamps in individuals with prediabetes and in euglycemic hyperinsulinemic clamped patients with type 1 diabetes. Important findings are confirmed in vivo in type 2 diabetic mice and verified in human uroepithelial cell lines. High glucose concentrations induce lower psoriasin levels and impair epithelial barrier function together with altering cell membrane proteins and cytoskeletal elements, resulting in increasing bacterial burden. Estradiol treatment restores the cellular function with increasing psoriasin and bacterial killing in uroepithelial cells, confirming its importance during urinary tract infection in hyperglycemia. In conclusion, our findings present the effects and underlying mechanisms of high glucose compromising innate immunity.
その結果、プレマウントの患者ではオクルディンレベルが低く、psoriasinの発現が増加していることが明らかになった。同様に、βディフェンシン-3やカテリシジンのような他のAMPsも高グルコースでは低下していた。
βディフェンシン-3やカテリシジンは、高グルコース糖尿病患者ではグルコース注入後、また糖尿病患者でも発現が低下していた。
糖尿病患者のケラチノサイトとマクロファージでは、それぞれグルコース注入後の糖尿病患者、治療後の糖尿病患者で低下した39,40。
を糖尿病マウスの尿膀胱で観察した。これらの所見は、プソリアシンの効果が特に興味深いものであるため、ス
は、psoriasin レベルを低下させる。同様に、高グルコースは、最も強力で豊富な大腸菌殺傷力のあるAMP15であることが報告されている。RNase 7
は、ヒト網膜内皮細胞におけるオクルーディンの発現を低下させ46 、カテリシジン、LL-37 は、psoriasin の10倍弱である。
はじめに
糖尿病の高い罹患率は、世界的に見ても大きな健康問題であり1、しばしば細菌感染症のリスク増大を伴う2。特に、大腸菌による尿路感染症（UTI）は一般的であり、尿毒症などの重篤な合併症を引き起こすことが多くなっています3。従来、糖 尿病は細菌の増殖に最適な環境条件を提供すると考えられてきました4。しかし、年齢、代謝コントロール不良、不完全な膀胱排出を伴う神経障害や糖尿病性腎症などの長期にわたる合併症など、いくつかの要因が尿路結石のリスクを高める要因となっています5,6。さらに、白血球の遊走能や走化能の低下といった免疫原性の障害が、糖尿病患者の重篤な尿路感染症の発症に関与していると考えられています。宿主細胞は、侵入してくる微生物に対して防御機構を備えています。最近、膀胱を病原体の侵入から守るためのいくつかの因子が同定されている。抗菌ペプチド（AMP）は、第一線の自然免疫反応の一部であり、病原体から尿路上皮膜を防御し、新しい尿路結石治療薬となる可能性を持っている7,8。AMPは、上皮細胞や内皮細胞9、好中球などの免疫細胞に発現しています10。 私たちは、これまでにヒト抗菌ペプチドであるcathelicidin、hBD1、hBD2、RNase7が尿路に影響を与えることを報告しています8,11,12,13。これらのAMPのほとんどはカチオン性で、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して幅広く活性がある。S100A7にコードされる抗菌ペプチドpsoriasinは、S100タンパク質ファミリーの一員であり、尿路で検出されている14。主に大腸菌に対して高い抗菌活性を示すことが知られており、亜鉛を封鎖することで細菌の増殖を抑制する15。
大腸菌感染症におけるpsoriasinの重要性は認識されているが、糖尿病や高グルコース時の活性の可能性はまだ知られていない。我々は、糖尿病時の尿路上皮と膀胱の防御戦略に注目し、グルコースがpsoriasinと大腸菌尿路感染症の病態に与える影響について検討した。
結果
高グルコースにより血清・血漿および膀胱内のpsoriasinが減少する。
高グルコースが抗菌ペプチドに与える影響の可能性をヒト尿路上皮細胞TERT-NHUCで解析した結果、S100A7、DEFB4A、RNASE7の発現が低グルコースと比較して著しく低下し、CAMP、DEFB1、DEFB103Aは変化がなかった（図S1a）。DEFB4A16とRNASE717が高グルコースによって損なわれることが既に示されているため、S100A7、psoriasinに注目した。臨床との関連性を確認するために、糖尿病患者におけるpsoriasinのレベルを調べた（表S1）。これらの患者では、尿中の剥離細胞におけるS100A7 mRNAのダウンレギュレーション（図1a）、および尿中のpsoriasinタンパク質レベルの低下（図1b）が観察され、血清psoriasinレベルは非糖尿病対照と比較して同様の傾向であった（図S1b）。
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