北海道の鹿先生という方が、ニコニコ動画というもので、
修飾ウリジンのｍRNAがTLR7を活性化しないという話をしていました。
制御性T細胞が増えているので、がんが成長してしまうという恐ろしい可能性でした。
修飾ウリジンがTLR7と結合しないなら、修飾ウリジンのｍRNAがリボソームに認識されるのかが気になりましたので、調べてみました。
NIHのがん研究所からの論文で米国化学学会に投稿されたもの
ｍRNAワクチンに使用されている修飾ウリジンｍRNAがタンパク質発現に有利ではない可能性について議論していました。
修飾ウリジンが、mRNAの一部でハイブリダイズして安定なループを作り、リボソームでの翻訳開始を阻害するかもって。
特に、最初の5′-UTR領域にウリジンがあると危ないらしい。
新型コロナのｍRNAの5′-UTR領域にはウリジンがある。
実験は、シュードウリジンで行われたもので、メチル基のついたｍ１シュードウリジンではないので、明言はできないけれど、TLR3と結合しないようなので、おそらくタンパク質との相互作用を阻害する何かがあるんじゃないかという話。
One important aspect revealed by these studies is that m1Ψ is
not a panacea for protein production. While for most mRNA
sequences m1Ψ performed as well or better than uridine, in
some it performed worse. Similar observations have been made
for pseudouridine, which in one study was found to be
incompatible with protein output from mRNAs containing
structured viral internal ribosomal entry sites in their 5′-UTR
region.57 The efficient translation of many different m1Ψ-
containing mRNAs suggests that the secondary structures
induced by this modification do not activate immune sensors.
This may reflect their small size or greater dynamics relative to
the stable duplexes found in classic TLR3 agonists such as
poly(I:C) or the intrinsic ability of m1Ψ to impede the protein−
mRNA interactions responsible for immune activation
ただ、ファイザーの動物実験では確かに、ルシフェラーゼが発現しているので、5′-UTR領域も含めて、なにか違いがあるかどうか調べてみないといけませんね。
この論文でも、mRNAが自然免疫システムを活性化しないので、ワクチンには他のアジュバントが必要で、脂質ナノ粒子がその役割を担っているのではと書いてありました。
免疫応答を刺激すると、タンパク質合成が抑制されるので、アジュバントとｍRNAを分けることは有利なようです。
脂質ナノ粒子はどの受容体を刺激するのかも調べないといけませんね。
Vaccines often require coadministration of adjuvants, which
are agents that prime the immune system to respond to an
antigen of interest. In the case of tozinameran and mRNA-1273,
this role appears to be fulfilled by the lipid nanoparticle, which
can be tailored to predictably activate the immune response via
mechanisms that do not halt protein production.51−53
Separating the adjuvant from the nucleic acid component of
the vaccine reduces the chance that the mRNA sequence
composition may influence vaccine efficacy. This potentially
increases the strategy’s generality and also opens the door to
other applications, such as treatment of autoimmune disorders54
and therapeutic protein replacement.55
あと、脂質ナノ粒子がマスト細胞を直接活性化させるという意見もあります
マスト細胞が活性化されると、大変なことになります。
Direct activation of mast cells by the LNP
The direct activation of mast cells or basophils leads to degranulation via various receptors including opioid receptors, Mas-related G protein–coupled receptor X2 receptors, and other yet-to-be-defined receptors for contrast agents.14
,
15 Because mast cells are poised to respond to pathogen danger signals, it is feasible that connective tissue mast cells in the muscle may degranulate in response to interaction with the LNP. A recent publication described efficient transfection of human mast cells using an LNP delivery system,22 presumably via phagocytosis, suggesting that the mast cells may take up the COVID mRNA vaccines. After phagocytosis of the LNP, a dispersed component of the vaccine may directly stimulate mast cell degranulation. Alternatively, the disruption of the mast cell endosome by the phagocytosed LNP may also lead to mast cell activation. Precedent to support the latter hypothesis comes from observations noted during intracellular listeria monocytogenes infection of mast cells. In vitro experiments demonstrated that incubation of listeria with mast cells led to measurable degranulation, potentially related to disruption of the phagolysosome and/or the direct activity of the lysteriolysin O toxin.23 To our knowledge, neither the Pfizer-BioNTech vaccine nor the Moderna mRNA vaccine has been tested in vitro for its ability to degranulate mast cells, platelets, or other granulocytes.
VAERSの死亡報告を読むと、基礎疾患の項目に、アレルギーというのが多いことに気が付きます。日本人だと、スズメバチやアブのアレルギーの方たちが亡くなっていました。
シュードウリジンが、ｍRNAの最初にリボソームに入る領域にあると、翻訳が阻害されるという実験している論文
この論文では、シュードウリジンと５ーメチルシトシンで修飾したｍRNAではもっと悪化することも示してあります。
